[发明专利]制备D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐的方法

摘要

为解决传统D‑(+)‑α‑(2‑噻吩乙基)‑α‑(2‑氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐合成工艺中工艺复杂且成本高、收率低的技术问题，本发明提供一种制备D‑(+)‑α‑(2‑噻吩乙胺基)‑α‑(2‑氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐的新方法。包括以下步骤：1)2‑溴噻吩制备、2)2‑噻吩乙醇制备、3)2‑噻吩乙醇对甲苯磺酸酯制备、4)L‑(+)‑邻氯苯甘氨酸甲酯L‑酒石酸盐制备、5)D‑(+)‑α‑(2‑噻吩乙胺基)‑α‑(2‑氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐制备，本发明的制备方法成本低、收率高、安全性高，适合工业化生产。

主权项

1.一种制备D‑(+)‑α‑(2‑噻吩乙胺基)‑α‑(2‑氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐的方法，其特征在于，包括以下步骤：1)2‑溴噻吩制备：将噻吩、苯基三甲基三溴化铵、溶剂搅拌混合，降温至‑10‑0℃，保温反应3‑4h，向体系中加水，分层，水层用本步骤前述溶剂萃取，合并溶剂层，减压精馏得2‑溴噻吩；2)2‑噻吩乙醇制备：加入溶剂和锌粉，取步骤1)所得2‑溴噻吩质量比的1/100～1/50滴入，加碘粒引发，引发成功后，滴加剩余的步骤1)制备的2‑溴噻吩，回流保温反应，反应至锌粉基本溶清，再滴加环氧乙烷和本步骤前述溶剂的混合溶液，滴加完毕后保温1～2h；降温至0～20℃，滴加硫酸调pH＝1～2，静置分层，有机层水洗，将有机层减压精馏，得2‑噻吩乙醇；3)2‑噻吩乙醇对甲苯磺酸酯制备：将步骤2)所得2‑噻吩乙醇与有机溶剂和PTSC搅拌混合，降温至0～5℃，滴加氢氧化钠溶液，保温12h反应结束，滴加盐酸调节pH＝1～2，静置分层、水层采用本步骤前述有机溶剂萃取，合并有机溶剂层水洗涤，有机溶剂层蒸馏至干，得2‑噻吩乙醇对甲苯磺酸酯；4)L‑(+)‑邻氯苯甘氨酸甲酯L‑酒石酸盐制备：将L‑(+)‑酒石酸与溶剂混合，升温至回流，滴加邻氯苯基甘氨酸甲酯，滴加完毕升温至回流，并保温12‑16h，降温至0‑5℃进行第一次抽滤，滤饼用极性溶剂打浆，进行第二次抽滤得L‑(+)‑邻氯苯甘氨酸甲酯L‑酒石酸盐；5)D‑(+)‑α‑(2‑噻吩乙胺基)‑α‑(2‑氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐制备：将步骤4)所得L‑(+)‑邻氯苯甘氨酸甲酯L‑酒石酸盐加入水中，缓慢加入碳酸氢钠，搅拌至无气泡产生后加入有机溶剂第一次萃取，搅拌，静置分层，取有机层，水层继续用有机溶剂第二次萃取，有机层合并，干燥，减压蒸馏至干；将蒸馏后所得的油状物加入3)所得对甲苯磺酸噻吩‑2乙酯、乙酸乙酯、碳酸氢钠，升温至回流，保温45‑55h，降温至室温，加水搅拌进行第一次洗涤，静置分层，有机层加水进行第二次洗涤，干燥、过滤，滤液滴加盐酸析料，降温至0‑5℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯和甲醇混合溶液精制，得到产物D‑(+)‑α‑(2‑噻吩乙胺基)‑α‑(2‑氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐。