[发明专利]制备D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐的方法

说明书

为解决传统D‑(+)‑α‑(2‑噻吩乙基)‑α‑(2‑氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐合成工艺中工艺复杂且成本高、收率低的技术问题，本发明提供一种制备D‑(+)‑α‑(2‑噻吩乙胺基)‑α‑(2‑氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐的新方法。包括以下步骤：1)2‑溴噻吩制备、2)2‑噻吩乙醇制备、3)2‑噻吩乙醇对甲苯磺酸酯制备、4)L‑(+)‑邻氯苯甘氨酸甲酯L‑酒石酸盐制备、5)D‑(+)‑α‑(2‑噻吩乙胺基)‑α‑(2‑氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐制备，本发明的制备方法成本低、收率高、安全性高，适合工业化生产。

技术领域

本发明公开了一种制备D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐的方法。

背景技术

氯吡格雷是一种ADP受体阻滞剂，可与血小板膜表面ADP受体结合，使纤维蛋白原无法与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体结合，从而抑制血小板相互聚集，达到预防中风和心脏病发作的疗效，并能有效的治疗和预防动脉粥样硬化。

其中D-(+)-α-(2-噻吩乙基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐是合成氯吡格雷的一种重要中间体。以噻吩和邻氯苯基甘氨酸甲酯为起始原料，现有技术中，多数以腐蚀性强的溴素或双氧水 -氢溴酸醋酸体系为溴代剂，反应产生大量杂质多溴噻吩，产物2-溴噻吩收率不高，致使制备 2-噻吩乙醇成本偏高，且操作性较难。

另外现有技术中拆分邻氯苯甘氨酸甲酯过程中，拆分收率只有50％左右，拆分剂酒石酸未找到合适的回收方法，致使浪费大量的原料邻氯苯甘氨酸甲酯、酒石酸，从而使得生产成本偏高。从而需要寻找一种成本较低、安全性高的，适合工业化生产的方法。

发明内容

为解决传统D-(+)-α-(2-噻吩乙基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐合成工艺中工艺复杂且成本高、收率低的技术问题，本发明提供一种制备D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐的新方法。

本发明合成路线如下：

1、2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯制备

2、L-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯L-酒石酸盐制备

3、D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐制备

本发明具体技术方案如下：

一种制备D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐的方法，包括以下步骤：

1)2-溴噻吩制备：将噻吩、苯基三甲基三溴化铵(PTT)结构式：溶剂搅拌混合，降温至-10-0℃，保温反应3-4h，向体系中加水，分层，水层用本步骤前述溶剂萃取，合并溶剂层，减压精馏得2-溴噻吩；

2)2-噻吩乙醇制备：加入溶剂和锌粉，取步骤1)所得2-溴噻吩质量比的1/100～1/50滴入，加碘粒引发，引发成功后，滴加剩余的步骤1)制备的2-溴噻吩，回流保温反应，反应至锌粉基本溶清，再滴加环氧乙烷和本步骤前述溶剂的混合溶液，滴加完毕后保温1～2h；降温至0～20℃，滴加硫酸调pH＝1～2，静置分层，有机层水洗，将有机层减压精馏，得2-噻吩乙醇；

3)2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯制备：将步骤2)所得2-噻吩乙醇与有机溶剂和对甲苯磺酰氯(PTSC)结构式：搅拌混合，降温至0～5℃，滴加氢氧化钠溶液，保温12h 反应结束，滴加盐酸调节pH＝1～2，静置分层、水层采用本步骤前述有机溶剂萃取，合并有机溶剂层水洗涤，有机溶剂层蒸馏至干，得2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯；