[发明专利]制备D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐的方法

权利要求书

1.一种制备D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐的方法，其特征在于，包括以下步骤：

1） 2-溴噻吩制备：将噻吩、苯基三甲基三溴化铵、溶剂搅拌混合，降温至-10-0℃，保温反应3-4h，向体系中加水，分层，水层用本步骤前述溶剂萃取，合并溶剂层，减压精馏得2-溴噻吩；

2） 2-噻吩乙醇制备：加入溶剂和锌粉，取步骤1)所得2-溴噻吩质量比的1/100～1/50滴入，加碘粒引发，引发成功后，滴加剩余的步骤1)制备的2-溴噻吩，回流保温反应，反应至锌粉基本溶清，再滴加环氧乙烷和本步骤前述溶剂的混合溶液，滴加完毕后保温1～2h；降温至0～20℃，滴加硫酸调pH＝1～2，静置分层，有机层水洗，将有机层减压精馏，得2-噻吩乙醇；

3） 2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯制备：将步骤2)所得2-噻吩乙醇与有机溶剂和PTSC搅拌混合，降温至0～5℃，滴加氢氧化钠溶液，保温12h反应结束，滴加盐酸调节pH＝1～2，静置分层、水层采用本步骤前述有机溶剂萃取，合并有机溶剂层水洗涤，有机溶剂层蒸馏至干，得2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯；

4） L-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯L-酒石酸盐制备：将L-(+)-酒石酸与溶剂混合，升温至回流，滴加邻氯苯基甘氨酸甲酯，滴加完毕升温至回流，并保温12-16h，降温至0-5℃进行第一次抽滤，滤饼用极性溶剂打浆，进行第二次抽滤得L-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯L-酒石酸盐；

5） D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐制备：将步骤4)所得L-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯L-酒石酸盐加入水中，缓慢加入碳酸氢钠，搅拌至无气泡产生后加入有机溶剂第一次萃取，搅拌，静置分层，取有机层，水层继续用有机溶剂第二次萃取，有机层合并，干燥，减压蒸馏至干；将蒸馏后所得的油状物加入3)所得对甲苯磺酸噻吩-2乙酯、乙酸乙酯、碳酸氢钠，升温至回流，保温45-55h，降温至室温，加水搅拌进行第一次洗涤，静置分层，有机层加水进行第二次洗涤，干燥、过滤，滤液滴加盐酸析料，降温至0-5℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯和甲醇混合溶液精制，得到产物D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐；

步骤1)中所述溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚中的一种；

步骤1)中噻吩、苯基三甲基三溴化铵、溶剂的质量比为1.0:2.3:3.0～1.0:3.6:10.0。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中噻吩、苯基三甲基三溴化铵、溶剂的质量比为1.0:2.3:2.0～1.0:2.8:4.0。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述水与溶剂的质量比为0.8:1.0 ～10.0:1.0。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中萃取所用溶剂与加入的水的质量比为0.5:1.0～10.0:1.0。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)还包括回收苯基三甲基三溴化铵的步骤，所述步骤为，向萃取所得水层中，加入氢溴酸、滴加双氧水控制温度0-20℃，生成橙红色固体，过滤得苯基三甲基三溴化铵。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述锌粉与步骤1)所得的2-溴噻吩的摩尔比为1.0:1.0～1.0:3.0； 所述溶剂和锌粉的质量比2.0:1.0～10.0:1.0； 所述环氧乙烷和本步骤前述溶剂的混合溶液中，环氧乙烷和本步骤前述的2-溴噻吩摩尔比为1.05:1.0～3.0:1.0。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述锌粉与步骤1)所得的2-溴噻吩的摩尔比为1.0:1.0～1.0:1.5。