[发明专利]一种稳定同位素标记甲砜霉素的合成方法有效
| 申请号： | 201711177393.3 | 申请日： | 2017-11-23 |
| 公开（公告）号： | CN107827791B | 公开（公告）日： | 2019-09-24 |
| 发明（设计）人： | 董金华;梁大伟;王玮;王朝阳 | 申请（专利权）人： | 山东辉璟生物医药科技有限公司 |
| 主分类号： | C07C315/04 | 分类号： | C07C315/04;C07C317/32;C07C317/50;C07D203/08;C07C315/02;C07C317/24;C07C319/14;C07C323/22 |
| 代理公司： | 北京轻创知识产权代理有限公司 11212 | 代理人： | 谈杰 |
| 地址： | 255087 山东省淄博市高新区*** | 国省代码： | 山东;37 |
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| 摘要： | 本发明涉及一种同位素标记甲砜霉素的合成方法，属于有机合成领域。名称为一种稳定同位素标记甲砜霉素的合成方法，以对溴苯甲醛与同位素标记的二甲亚砜为原料，合成得到同位素标记的对甲基巯基苯甲醛，进一步氧化得同位素标记的对甲砜基苯甲醛，下一步与二苯甲胺缩合成亚胺，然后在(R)‑2,2′‑二苯基‑3,3′‑(4‑联菲酚)，硼酸三苯酯作用下与重氮乙酸乙酯构建环乙亚胺结构片段，最后经过二氯乙酸条件下环乙亚胺开环、酯基还原合成同位素标记甲砜霉素，合成所需原料，中间体简单易得，目标产物同位素标记甲砜霉素化学纯度与同位素丰度较高，可用于食品安全领域兽药残留检测及甲砜霉素代谢机理研究的内标物，具有重要的实际应用价值。 | ||
| 搜索关键词： | 同位素标记 甲砜霉素 合成 稳定同位素标记 对甲砜基苯甲醛 硼酸 兽药残留检测 有机合成领域 重氮乙酸乙酯 对溴苯甲醛 同位素丰度 代谢机理 二苯甲胺 二甲亚砜 二氯乙酸 化学纯度 环乙亚胺 甲基巯基 结构片段 目标产物 食品安全 苯甲醛 二苯基 内标物 三苯酯 乙亚胺 菲酚 构建 开环 可用 下环 亚胺 酯基 还原 应用 研究 | ||
【主权项】：
1.一种稳定同位素标记甲砜霉素的合成方法，其特征在于该同位素标记的甲砜霉素的化学结构如式(I)所示：![]()
其中，(I)中R为H或D，*为12C或13C，其合成步骤为：(1)在催化剂存在条件下，加入对溴苯甲醛，然后加入氘标记或13C标记的二甲亚砜，在氮气保护下，在120℃～160℃条件下，反应12～48小时；原料反应完后用有机溶剂萃取该混合物，合并有机相，过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，加入干燥剂干燥；减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到氘标记或13C标记的对甲基硫基苯甲醛；(2)在溶剂中，在氧化剂存在下，在‑50℃～100℃条件下，加入步骤(1)得到的氘标记或13C标记的对甲基硫基苯甲醛，反应1～10小时后，反应液用有机溶剂萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，加入干燥剂干燥；减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到氘标记或13C标记的对甲砜基苯甲醛；(3)在有机溶剂中，加入步骤(2)得到的氘标记或13C标记的对甲砜基苯甲醛，加入二苯甲胺，在20℃～80℃条件下反应1～10小时后冷却至室温，反应液中有淡黄色晶体析出，过滤得到氘标记或13C标记的N‑二苯甲氨基‑1‑(4‑甲砜基苯基)甲基亚胺；(4)在有机溶剂中，加入步骤(3)得到的氘标记或13C标记的N‑二苯甲氨基‑1‑(4‑甲砜基苯基)甲基亚胺，加入有机配体、硼酸三苯酯和重氮乙酸乙酯，在‑10℃～10℃条件下反应0.5～5小时后升温至室温后继续反应1～6小时；反应液用有机溶剂萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，加入干燥剂干燥；减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到氘标记或13C标记的(2S,3S)‑1‑二苯甲基‑3‑(4‑甲砜基苯基)氮杂环丙烷‑2‑羧酸乙酯；(5)在有机溶剂中，加入步骤(4)得到的氘标记或13C标记的(2S,3S)‑1‑二苯甲基‑3‑(4‑甲砜基苯基)氮杂环丙烷‑2‑羧酸乙酯，加入二氯乙酸，在回流条件下反应0.5～5小时后升温至室温后继续反应1～6小时；用有机溶剂萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，加入干燥剂干燥；减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到氘标记或13C标记的(2S,3R)‑2‑(2,2‑二氯乙酰氨基)‑3‑羟基‑3‑(4‑甲磺酰基苯基)丙酸乙酯；(6)在有机溶剂中，加入步骤(5)得到的氘标记或13C标记的(2S,3R)‑2‑(2,2‑二氯乙酰氨基)‑3‑羟基‑3‑(4‑甲磺酰基苯基)丙酸乙酯，加入还原剂，‑10℃～60℃条件下反应0.5～12小时，反应混合物倒入水中淬灭，用有机溶剂萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，加入干燥剂干燥；减压蒸馏除去溶剂，残留物经柱层析得到氘标记或13C标记的甲砜霉素。
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- 2018-12-19 - 2019-03-12 - C07C315/04
- 本发明提供了一种氟苯尼考中间体甲砜胺的制备方法，属于医药中间体合成工艺领域。在压力釜中，将对甲砜基苯丝氨酸乙酯、硼氢化钾和甲醇，控制温度35‑65℃，一次进料或通过管道反应器连续进料反应，备压阀控制压力低于0.1MPA，反应结束，利用反应釜中的压力将反应液进行闪蒸，得到的甲砜胺继续反应，生成氟苯尼考中间体环合物。本发明采用了催化量的硼氢化钾反应可得到杂质含量低于0.5％，反应时间短，产品纯化相对简化，有效地降低了氢气外溢风险，为一种有效的绿色还原工艺。
- 一种提高染料固色率和溶解度的中间体及其制备方法-201811259587.2
- 张兴华;张幼衡;杨彬 - 天津德凯化工股份有限公司
- 2018-10-26 - 2019-02-01 - C07C315/04
- 本发明涉及一种提高染料固色率和溶解度的中间体及其制备方法，该活性染料中间体的结构式如式(Ⅰ)所示：
本发明中间体，结构上是在对位酯的临位引入羧基，其活性介于对位酯和磺化对位酯之间，应用范围更广。
- 一种适用于数码喷墨印花或染色的染料中间体的制备方法-201811259566.0
- 张兴华;张幼衡;杨彬 - 天津德凯化工股份有限公司
- 2018-10-26 - 2019-01-18 - C07C315/04
- 本发明涉及一种适用于数码喷墨印花或染色的染料中间体的制备方法，活性染料中间体为2‑羧基‑4‑β砜基乙基硫酸酯基‑苯胺，该方法包括如下步骤：1)、乙酰化；2)、氯磺化；3)、还原；4)、羟乙基化；5)、酯化水解。本发明方法制得的染料中间体，适用于合成数码喷墨印花或染色。
- 对位酯的合成方法-201710436227.4
- 蔡红新 - 新乡市锦源化工有限公司
- 2017-06-08 - 2019-01-04 - C07C315/04
- 本发明涉及染料中间体技术领域，具体涉及一种对位酯的合成方法。本发明提供的对位酯的合成方法，采用单独的磺化反应和氯化反应两个反应，代替传统反应中直接用氯磺酸进行酰氯化反应，一方面可以减少氯磺酸的用量，减少废酸的产生，另一方面，由于发烟硫酸的存在，可以改变反应的氯磺酸与乙酰苯胺反应活性，减少对氯乙酰苯胺副产物的生成。此外，本发明的对位酯的合成方法，反应原料易得，反应条件温和，产品质量稳定，适合大规模工业化生产。
- 一种氟苯尼考原料DL-乙酯制备方法-201610995894.1
- 张更真;汪峰 - 杭州新桂实业有限公司;菏泽市高新区昶然生物科技有限公司
- 2016-11-11 - 2019-01-01 - C07C315/04
- 本发明公开了一种氟苯尼考原料DL‑乙酯制备方法。包括以下过程：将以对甲砜基苯甲醛、硫酸铜和甘氨酸为主要原料制备的对甲砜基苯丝氨酸铜，加入到酯化反应釜中，再加入浓硫酸、无水乙醇、酯化助剂，加热升温反应，趁热过滤掉硫酸铜，降温结晶，过滤得DL‑乙酯硫酸盐和酯化反应母液，将DL‑乙酯硫酸盐溶入水中，加碱游离得DL‑乙酯，酯化反应母液套下一批继续参与反应，如此反复套用。本发明具有工艺简单、收率比相关文献高、成本低而且环境污染小等优点。
- 一种从D，L-苏式-对甲砜基苯丝氨酸乙酯母液中回收铜盐及乙醇的方法-201810879167.8
- 楚玮明;孔立;程焕达;王小明;程加铭;陈恬 - 江苏八巨药业有限公司
- 2018-08-03 - 2018-11-30 - C07C315/04
- 本发明针对现有DL‑苏式‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯反应后母液处理技术上的缺陷，提供一种对甲砜基苯丝氨酸铜合成D‑苏式‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯路线中，酯化反应抽滤得到D,L‑苏式‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯硫酸盐时产生的滤液即酯化反应母液，和抽滤得到D,L‑苏式‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯时产生的游离D,L‑苏式‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯母液，混合、蒸馏、水解、调节pH、铜盐制备,回收乙醇及铜盐(即对甲砜基苯丝氨酸铜)，本发明回收的乙醇和对甲砜基苯丝氨酸铜能够适用于下一步生产。使废水中COD大大降低，处理废水的成本大大降低，产品成本得到下降。对于降低原料成本、减少废水处理成本、企业的可持续发展具有重要意义。
- 一种高效的2-硝基-4-甲砜基苯甲酸的产业化生产方法-201810725288.7
- 李仁峰 - 枣阳天燕硅普材料有限公司
- 2018-07-04 - 2018-11-06 - C07C315/04
- 本发明涉及有机合成技术领域，具体为一种高效的2‑硝基‑4‑甲砜基苯甲酸的产业化生产方法，其能够较好地改善2‑硝基‑4‑甲砜基甲苯氧化过程中因分子氧化电位较高导致的反应困难，及产物产率较低的现象。其制备步骤主要包括：将2‑硝基‑4‑甲砜基甲苯与铁粉混合后，向其中加入液溴，搅拌混合均匀，之后向其中加入氨基钠，使其充分反应，将最终的液体产物用于后续反应物料；将液体产物与硫酸、硝酸混合，搅拌，在催化剂条件下进行氧化反应；向上述制备的混合液中加入水，进行水解反应；向上述制得的物料中加入水，过滤、离心，分别得到粗产品和母液；向上述制得的粗产品中加入亚硝酸钙和盐酸，搅拌，反应完全；向其中加入次磷酸钠，搅拌，反应完全，得到产品。
- 一种低污染的2-硝基-4-甲砜基苯甲酸的工业化生产方法-201810725924.6
- 李仁峰 - 枣阳天燕硅普材料有限公司
- 2018-07-04 - 2018-11-06 - C07C315/04
- 本发明涉及有机合成技术领域，具体为一种低污染的2‑硝基‑4‑甲砜基苯甲酸的工业化生产方法，其能够较好地改善2‑硝基‑4‑甲砜基甲苯氧化过程中因分子氧化电位较高导致的反应困难，及产物产率较低的现象。其制备步骤主要包括：将2‑硝基‑4‑甲砜基甲苯与铁粉混合后，向其中加入液溴，搅拌混合均匀，之后向其中加入氨基钠，使其充分反应，将最终的液体产物用于后续反应物料；将液体产物与硫酸、硝酸混合，搅拌，在催化剂条件下进行氧化反应；向上述制备的混合液中加入水，进行水解反应；向上述制得的物料中加入水，过滤、离心，分别得到粗产品和母液；向上述制得的粗产品中加入亚硝酸钾和盐酸，搅拌，反应完全；向其中加入次磷酸钠，搅拌，反应完全，得到产品。
- 一种合成1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的方法-201810780737.8
- 丁晓丹;张跃;薛鹏博;严生虎;刘建武;沈介发;辜顺林;马晓明;陈代祥;刘浩;沈禹凡 - 常州大学
- 2018-07-17 - 2018-11-06 - C07C315/04
- 本发明公开了一种合成1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基)苯基‑2‑甲磺酰基乙胺的方法，属于有机合成工艺技术领域。该方法是以3‑羟基‑4‑甲氧基苯甲酸为原料，先经酯化反应得3‑羟基‑4‑甲氧基苯甲酸甲酯，再与溴乙烷反应得3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯甲酸甲酯，后与二甲基砜反应得1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基)苯基‑2‑甲磺酰基乙酮，最后与甲酸铵发生还原胺化反应制得1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基)苯基‑2‑甲磺酰基乙胺。
- 专利分类
