[发明专利]邻烷基化苯甲酸衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及式Ⅰ邻烷基化苯甲酸衍生物的制备方法，其中A为具有1-4个碳原子的烷基，其特征为式Ⅱ的芳基溴化物(其中A的定义如式Ⅰ)与仲或叔有机锂化合物和CO₂反应。

式Ⅰ的邻烷基化苯甲酸衍生物是有机合成工业中重要的中间体，如用于制备精细化学品、染料和作物保护组合物。它们也是制备药剂，尤其制备细胞Na⁺/H⁺逆向转运体(antiporter)的抑制剂的重要中间体，所述抑制剂通过EP0699666Al或EP0758644为人所知。具体为4-氯-2-甲基苯甲酸为合成EP0699666Al中的N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺或EP0758644中的N-二氨基亚甲基-2-甲基-4,5-二(甲基磺酰基)苯甲酰胺的中间体。

从经典的有机合成(参见有机合成方面的标准文献，如Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart，或Beyer,Walter,Lehrbuch der organischenSynthese[有机合成手册]，S.Hirzel Verlag,Stuttgart)中我们知道，通过重氮化、桑德迈尔反应和随后的腈水解，或通过邻位金属化和随后的苯甲酸衍生物的烷基化可以由苯胺衍生物制备邻-烷基化苯甲酸衍生物。由于经济和生态上的原因，这些多步合成序列在工业应用上并不适用。

H.Gilman等在J.Am.Chem.Soc.1940,62,2327f上描述了通过相应的芳族溴化物的锂化反应，和随后的羧基化反应来合成苯甲酸衍生物。通过邻-溴甲苯与正丁基锂的反应和随后用固体CO₂进行的羧基化反应制备2-甲基苯甲酸，可以获得83.8％的收率。4-氯溴苯与正丁基锂和CO₂的反应得到4-氯苯甲酸，收率为90％。

采用如上所述的合成，不能制备式Ⅰ的邻烷基化合物，尤其4-氯-2-甲基苯甲酸。在如H.Gilman等在J.Am.Chem.Soc.1940,62,2327f中所述的反应条件下和采用常规的锂化试剂正丁基锂、正己基锂、苯基锂或甲基锂，所需反应根本不发生或只有极低的收率。

US3910947中所述的4-氯-2-甲基苯甲酸的合成进一步支持了这些发现。首先，使2-甲基-4-氯苯胺重氮化，用碘化钾清除所述重氮盐以合成非常活泼的2-碘-4-氯甲苯，通过与正丁基锂和CO₂的反应，2-碘-4-氯甲苯马上转化为4-氯-2-甲基苯甲酸。选择非常活泼的芳基碘化物，而不是较便宜和较易得的溴衍生物，证明迄今都无法将芳基溴化物以令人满意的收率转化为所需的式Ⅰ苯甲酸衍生物。

因此，本发明的目的是开发一种可以采用芳基溴化物制备式Ⅰ邻烷基化苯甲酸衍生物的方法。

令人惊奇的是，我们已经发现式Ⅱ的芳基溴化物可以与作为金属化试剂的仲或叔有机锂化合物反应，与先有技术相比收率获得了提高或非常高。

因此，我们提供通过一种反应来制备式Ⅰ的邻烷基化苯甲酸衍生物的方法，所述反应即使在工业规模上也容易进行，因为它是一个在温和条件下的一釜合成，并且采用比芳基碘化物便宜的式Ⅱ溴衍生物。

因此本发明提供制备式Ⅰ邻烷基化苯甲酸衍生物的方法，其特征为式Ⅱ芳基溴化物与仲或叔有机锂化合物和CO₂反应。

本发明进一步提供制备式Ⅰ邻烷基化苯甲酸的方法，其特征为使用选自以下的仲有机锂化合物：仲丁基锂、异丙基锂、仲戊基锂、4-庚基锂、环丙基锂或环己基锂或选自以下的叔有机锂化合物：叔丁基锂、叔戊基锂、三乙基甲基锂、1-甲基环戊基锂或金刚烷基锂(adamantyllithium)。

本发明进一步提供制备式Ⅰ邻烷基化苯甲酸衍生物的方法，其特征为反应温度为-100℃至+50℃，并且通过加入酸沉淀出所述反应产物。

本发明进一步提供制备式Ⅰ邻烷基化苯甲酸衍生物的方法，其特征为反应在选自以下的惰性溶剂中进行：二乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、己烷、石油醚或其混合物。

本发明进一步提供制备式Ⅰ邻烷基化苯甲酸衍生物的方法，其特征为将式Ⅱ芳基溴化物导入惰性溶剂，加入仲或叔有机锂化合物，将所述反应混合物滴加至CO₂饱和的溶剂中，将所述混合物再次用CO₂饱和。