[发明专利]非环式核苷衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及抗病毒领域，具体地说涉及可用于抗疱疹和逆病毒感染的非环式(acyclic)核苷衍生物。本发明提供了新的化合物、包含这些化合物的药物组合物、用它们治疗或预防病毒感染的方法、它们的制备方法以及新的中间体。

发明背景

许多非环式核苷的实际应用受到它们相对和缓的药物动力学的限制。许多药物前体方法已经被开发，试图想改善非环式核苷一般情况下的生物利用率。这些方法之一包括在无环侧链上的一个或多个羟基基团的酯衍生物，特别是脂族酯的制备。

欧洲专利EP 165 289描述了有前景的抗疱疹药剂9-[4-羟基-(2-羟甲基)丁基]鸟嘌呤，或者称作H2G。欧洲专利EP 186 640公开了6-脱氧H2G。欧洲专利EP 343 133公开了这些化合物，尤其是R-(-)对映体还具有抗逆病毒例如HIV感染的活性。H2G的各种衍生物，例如膦酸酯、在非环侧链上的羟基基团的脂族酯(例如，二乙酸酯和二丙酸酯)和醚公开在EP 343 133中。该专利也公开了制备这些衍生物的方法，包括将非环侧链缩合到典型的6-卤代的嘌呤部分的N-9位置上，或者，另一种可选择的方式，嘧啶或呋咱并-[3,4-d]嘧啶部分的咪唑环关闭(closure)或咪唑部分的嘧啶环关闭，其中非环侧链总是分别存在于前体嘧啶或咪唑部分。在这些方法中的每一个范围最宽的描述中，非环侧链预先被衍生，而单独的实例也表明H2G和乙酸酐或丙酸酐及DMF的一步二酰化。

Harnden等人(J.Med.Chem.32,1738(1989))调查了许多非环式核苷9-[4-羟基-(3-羟甲基)丁基]鸟嘌呤，或者称作潘昔洛韦(penciclovir)的短链脂族酯和它的6-脱氧类似物。发牧昔洛韦(famciclovir)，一种市售的抗病毒药剂，是6-脱氧潘昔洛韦的二乙酰基衍生物。

Benjamin等人(Pharm.Res.4No.2,120(1987))公开了9-[(1,3-二羟基-2-丙氧基)-甲基]鸟嘌呤，或者称作更昔洛韦(ganciclovir)的短链脂族酯。二丙酸酯据称是优选的酯。

Lake-Bakaar等人在Antimicrob.Agents Chemother,33No.1，110-112(1989)中公开了H2G的二乙酸酯和二丙酸酯的衍生物，以及6-脱氧H2G的单乙酸酯和二乙酸酯衍生物。H2G的二乙酸酯和二丙酸酯衍生物被报道在生物利用率方面相对于H2G仅能产生很小的改善。

公开于1994年10月27日的国际专利申请WO 94/24134公开了更昔洛韦6-脱氧N-7类似物的脂族酯药物前体，包括二新戊酰、二戊酰、单戊酰、单油酰和单硬脂酰酯。

公开于1993年4月15日的国际专利申请WO 93/07163和公开于1994年10月13日的国际专利申请WO 94/22887都公开了衍生于单不饱和C₁₈或C₂₀脂肪酸的核苷类似物的单酯衍生物。公开于1993年6月1日的美国专利No.5,216,142也公开了核苷类似物的长链脂肪酸单酯的衍生物。

提供非环式核苷的药物前体的第二种方法包括在非环侧链上的一种或多种羟基基团的氨基酸酯的制备。欧洲专利EP 99 493公开了阿昔洛韦(acyclovir)的氨基酸酯，公开于1989年3月22日的欧洲专利申请EP 308 065公开了阿昔洛韦的缬氨酸和异亮氨酸酯。

公开于1990年6月27日的欧洲专利申请EP 375 329公开了更昔洛韦的氨基酸酯衍生物，包括二缬氨酸、二异亮氨酸、二甘氨酸和二丙氨酸酯衍生物。公开于1995年4月13日的国际专利申请WO95/09855公开了潘昔洛韦的氨基酸酯衍生物，包括单缬氨酸和二缬氨酸酯衍生物。

公开于1996年2月1日的DE 19526163和公开于1996年8月6日的美国专利No.5,543,414公开了更昔洛韦的非手性氨基酸酯。

公开于1996年1月31日的欧洲专利申请EP 694 547公开了更昔洛韦的单-L-缬氨酸酯及其从二-缬氨酰-更昔洛韦的制备。

公开于1995年5月24日的欧洲专利申请EP 654 473公开了9-[1',2'-双羟甲基)-环丙-1'基]甲基鸟嘌呤的各种双氨基酸酯衍生物。