[发明专利]乙酰氧基氮杂环丁酮衍生物的制备方法及其中间体

说明书

本发明涉及一种乙酰氧基氮杂环丁酮衍生物的制备方法及其中间体，该种衍生物可用作β内酰胺抗菌剂的起始化合物。

分子式(I)为(3R，4R)-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮衍生物的分子式：其中R¹为羟基保护基，该衍生物可用作卡巴青霉烯(curbapenem)类抗菌剂的超始化合物，例如，2-(吡咯烷-2-酮-4-基硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基卡巴青霉-2-烯-3-羧酸。(EP-337637-A)。

在公知的制备(3R，4R)-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮衍生物(I)的方法中，其中一种方法包含以下步骤：

(i)在氢气氛下，在手性钌-膦配合物存在下，使二-(N-苯甲酰氨基甲基)-3-氧代丁酸甲酯进行不对称还原，得到(2S，3R)-2-(N-苯甲酰氨基甲基)-3-羟基丁酸甲酯，

(ii)氢化(2S，3R)-2-(N-苯甲酰氨基甲基)-3-羟基丁酸甲酯，再经中和及内酰胺化，得到(1’R，3S)-3-羟乙基氮杂环丁-2-酮，

(iii)对产物的羟基进行保护得到下式的化合物[II]：其中R¹与上述定义相同，和

(iv)在催化剂钌化合物存在下使化合物[II]与乙酸和一种氧化剂反应。(EP-371875-A)

已知的另一种方法包括下述步骤：

(i)在氢气氛下，在手性催化剂存在下，对2-(邻苯二甲酰亚氨基甲基)乙酰乙酸苄酯进行催化氢化，得到(2S，3R)-3-羟基-2-(邻苯二甲酰亚氨基甲基)丁酸苄酯，

(ii)使(2S，3R)-3-羟基-2-(邻苯二甲酰亚氨基甲基)丁酸苄酯与叔丁基二甲基甲硅烷基氯反应，再用肼进行处理，得到(2S，3R)-2-氨甲基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁酸苄酯，

(iii)使(2S，3R)-2-氨甲基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁酸苄酯在氢气氛及钯催化剂存在下进行催化氢化，得到(2S，3R)-2-氨甲基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁酸，

(iv)将产物内酰胺化得到化合物[II]。(日本特许公告JP05239019-A)

但是，在不对称还原过程中，这些方法均需要昂贵的手性钌-膦配合物作催化剂，因此，从费用及操作的角度出发，对其进行工业化生产是不能令人满意的。

本发明的目的是提供一种制备(3R，4R)-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮衍生物的新方法和新中间体化合物，所说的衍生物可用作β内酰胺抗菌剂的起始化合物。

经过对(3R，4R)-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮衍生物的制备方法的深入研究，业已找到了一种分子式[III]所示的N-[2-(1-羟乙基)-3-氧代丙基]胺化合物：其中，环B为苯环，它可被取代；N为氧原子或硫原子；Y为氧原子；硫原子或NR⁰，R⁰为氢原子或一种取代基；Z为取代的亚甲基，它包含至少一个手性中心；R⁵为芳烷氧羰基或烷氧羰基；R⁶为氢原子，芳烷基，酰氧基，三取代甲硅烷氧基或烷氧基；或R⁵与R⁶在其末端键合，并与相邻的氮原子结合形成邻苯二甲酰亚氨基，可立体选择性地且有效地获得，且该化合物可用作(3R，4R)-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮衍生物的关键中间体。

根据本发明，分子式[III]的N-[2-(1-羟乙基)-3-氧化丙基]胺化合物：其中环B，W，Y，Z，R⁵和R⁶与上述定义相同，可通过使分子式[IV]的N-(3-氧代丙基)胺其中环B，W，Y，Z，R⁵和R⁶与上述定义相同，与醛或其活性衍生物反应制得。

本发明中，环B上的取代基可以是不参与化合物[IV]与乙醛或其活性衍生物反应的任一种。例如，所说的取代基包括：卤原子、低级烷基、低级烷氧基、芳基、硝基、低级烷硫基、二低级烷氨基等，苯环可具有1～4个取代基，这些取代基可相同或不同。

当Y为NR⁰时，R⁰的实例包括低级烷基、酰基和芳烷氧羰基。酰基可以是脂肪酰基如低级链烷酰基。