[发明专利]新的黄嘌呤衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及新的治疗用的黄嘌呤衍生物，它们的制备方法和含有它们的药用组合物。

已知环腺苷一磷酸（AMP，一种环状核苷酸）是细胞功能的重要介体，当其细胞内浓度例如由于腺苷酸环化酶的刺激而增加时，会引起诸如平滑肌舒张、心脏兴奋和抑制分泌细胞的作用。

磷酸二酯酶（PDE）是负责破坏环核苷酸的酶，象核苷酸环化酶的激活剂一样，PDE抑制剂也可增加环AMP水平，并有支气管扩张剂、血管舒张剂、心脏兴奋剂的作用。

许多黄嘌呤衍生物，例如茶碱，被描述为PDE抑制剂，但是，它缺乏对不同类型PDE的选择性，这是茶碱在人身上产生不必要副作用的一个原因。

目前已知道至少7种不同类型的PDE酶。对PDEⅢ（一种环鸟苷一磷核苷酸抑制的高亲和性环腺苷一磷酸酶，见Reeves等人，1987，Biochem    J.241，535）的抑制会增加细胞内环腺苷一磷酸的浓度，作用包括特定的心脏兴奋作用。而对PDEⅣ（一种特殊的cAMP磷酸二酯酶，见Reeves等人，1987）的选择性抑制，会增加细胞内的cAMP浓度，并产生与这些增加相关的反应，但不直接产生心脏兴奋作用。因此选择性PDEⅣ抑制剂在治疗不适当产生心脏兴奋作用的疾病（如哮喘）中很有用处。

我们现在意外地发现在3位有取代苯基并在1位有3-6个碳原子链的黄嘌呤衍生物可大大抑制Ⅳ型PDE，并且对Ⅲ型酶的抑制作用很弱，因此它们在治疗不直接产生心脏兴奋作用的疾病方面很有作为。

本发明的新型黄嘌呤衍生物是通式Ⅰ所代表的那些化合物及其与碱金属碱或含氮有机碱形成的可药用盐，

其中R1代表含有3-6个（最好3或4个）碳原子的直链或支链烷基、烯基或炔基，R2和R3分别代表氢或卤素或甲基、甲氧基、硝基或三氟甲基，或R2和R3一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基;条件是R2和R3不都是氢。

优选的通式Ⅰ的化合物是其中R1为直链烷基或R1代表正或异丙基，正、异或叔丁基或正己基，R2和R3可以相同或不同，代表氢或卤素（如F、Cl和Br）或甲氧基，或R2和R3一起代表亚甲二氧基的那些化合物。杰出的化合物是：

1-正-丙基-3-（4-氯苯基）-黄嘌呤，

1-正-丙基-3-（3，4-二氯苯基）-黄嘌呤，

1-正-丁基-3-（3-硝基苯基）-黄嘌呤，

1-正-丁基-3-（3-甲氧基苯基）-黄嘌呤，和

1-正-己基-3-（3，4-亚甲二氧基苯基）-黄嘌呤。

按照本发明的进一步特征，通式Ⅰ的黄嘌呤衍生物可由通式Ⅱ相应的6-氢基尿嘧啶通过亚硝基化而制备。优选用在过量甲酰胺中的亚硝酸钠和甲酸进行亚硝基化，温度最好在40℃-80℃之间。

其中R1、R2和R3如前所限定。在反应中，反应混合物中先形成相的通式Ⅲ的5-亚硝基衍生物

其中R1、R2和R3如上所限定。然后将一种还原剂如连二亚硫酸钠缓缓地加到反应混合物中，最好在90℃-120℃下。5-亚硝基还原得到通式Ⅳ相应的5，6-二氨基衍生物：

其中R1、R2和R3如上所限定，该衍生物然后与甲酰胺反应，通常在170℃-190℃下，得到通式Ⅰ的黄嘌呤衍生物，然后用已知方法进行分离。

本说明书和后面的权利要求书中所用术语“已知方法”是指迄今为止文献中用过或记载的方法。

在与6-氨基尿嘧啶衍生物Ⅱ和亚硝酸钠的反应中，必须使用过量的甲酸，最好是每摩尔6-氨基尿嘧啶衍生物用至少2摩尔甲酸。

尽管在所述方法中连续形成的化合物Ⅲ和Ⅳ可以被分离，但制备通式Ⅰ的黄嘌呤衍生物最好在单一步骤中进行，而不必分离中间化合物Ⅲ和Ⅳ。

通式Ⅱ的6-氨基尿嘧啶衍生物可以利用已知方法（如V.Papesch和E.F.Schroeder    J.Org.Chem.，16，1879-90，1951）从相应的N，N′-二取代尿素制备。

利用上述方法得到的通式Ⅰ的黄嘌呤衍生物可通过已知方法进行纯化，例如，通过从有机溶剂（例如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二烷或乙酸乙酯）中重结晶而纯化。

通式Ⅰ的黄嘌呤衍生物可利用碱金属碱或含氮有机碱转化成可药用的盐，这些盐通过将通式Ⅰ的化合物与一种碱金属氢氧化物或一种含氮有机碱利用例如水、甲醇或乙醇作溶剂在40℃-100℃之间反应而形成。