[其他]卤代苯甲酸衍生物及其制备

说明书

本发明涉及如下结构式的新型卤代苯甲酸衍生物：

式中R是氯原子、氨基或羟基基团，它作为药物合成、特别是抗菌剂的合成，以及其制备是有用的中间体。

我们已发现在抗菌的喹诺酮羧酸类似物的8-位上导入一个氯原子或溴原子获得增强的活性。

因此，8-氯或8-溴-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-取代的氨基-4-氧-3-喹诺酮羧酸衍生物业已发现是一个有用的抗菌剂。

结构式（Ⅰ）的化合物按下述流程合成，式中X是氯原子或溴原子。

3-氯或3-溴-2-氯-4，5-二氟苄腈（Ⅱ）在酸性或碱性催化剂存在下，在一种溶剂诸如：水、甲醇、乙醇、乙酸和它们的混合物中水解成3-氯或3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酸。硫酸、盐酸或氢溴酸和诸如此类是可用的酸性催化剂。氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和诸如此类是可用的碱性催化剂。

反应最好是通过腈（Ⅱ）在硫酸[（Ⅳ）的20～50倍的体积]中，在90～100℃温度下加热完成的，接着，置于稀硫酸中。腈和硫酸反应得到酰胺（Ⅲ），纯化过的或末纯化过的酰胺（Ⅲ）均可以用在以下的步骤中，酰胺（Ⅲ）和稀硫酸如18N的硫酸的混合物回流几个小时得到苯甲酸（Ⅳ）。

3-氯或3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酸（Ⅳ）用一种氯化剂诸如：亚硫酰氯、磷酰氯、氯化磷和诸如此类的处理，变成3-氯或3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酰氯。进行该反应，最好是采用催化量的二甲基甲酰胺。

起始化合物（Ⅱ）也是新的，作为例子，从3，4-二氟苯胺根据以下章节和实施例的所述的几个步骤得到：

式中X是氯原子或溴原子。

下述的实施例将进一步说明本发明，而并不是限定本发明。

实施例1.2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰胺

将1.0克2，3-二氯-4，5-二氟苄腈在2.5毫升浓硫酸的溶液，在90～100℃搅拌30分钟，然后冷却。产物倾入冰水中，并通过过滤收集产生的沉淀，以及从苯中重结晶，得到0.51克无色针状的标题化合物，熔点：153°-155℃。

对C₇H₃Cl₂F₂NO的分析（%），计算值（实测值）：C.37.20（37.24）;H，1.34（1.33）;N，6.20（6.15）。

实施例2.2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酸

将0.5克2.3-二氯-4，5-二氟苯甲酰胺和2，5毫升的18N硫酸的混合物，在125～135℃搅拌9小时，然后倾入冰水中。静止过夜后，通过过滤收集产生的沉淀，以及从己烷一苯中重结晶，得到0.3克无色棱晶状的标题化合物。

对C₇H₂Cl₂F₂O₀的分析（%），计算值（实测值）：C，37.04（37.23）;H，0.89（0.93）。

实施例3.2.3-二氯-4，5-二氟苯甲酰氯

将9.3克2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酸和0.013毫升二甲基甲酰胺溶在40毫升亚硫酰氯的溶液回流2.5小时，然后浓缩：产生的残留物在氮气氛下蒸馏纯化，得到8.7克淡黄色油状的标题化合物，沸点：123～126℃/40毫米汞柱。

核磁共振数据NMR（δ，在CDCl₃中），7.89（dd，J＝7.5，9，7Hz）

实施例4：3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酸

将9.8克3-溴-2-氯-4，5-二氟苄腈在10毫升浓硫酸中的溶液，在100℃搅拌35分钟，冷却后，在反应混合物中加入50毫升18N硫酸和10毫升水。该反应混合物在100℃搅拌4小时，然后倾入300毫升冰水中。通过过滤收集产生的沉淀，用水充分洗涤，并从二氯甲烷-正-己烷中重结晶，得到9.24克标题化合物，为无色棱晶，熔点：137.5-139.5℃。

对C₇H₂BrClF₂O₂的分析（%），计算值（实测值）：C，30.97，（30.96）;H，0.74（0.71）。

实施例5：3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酰氯

将9.0克3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酸在33毫升的亚硫酰氯的溶液回流2.5小时，然后浓缩。产生的残留物通过蒸馏纯化，得到8.8克标题化合物，熔点：109℃/22毫米汞柱。