[发明专利]TRIM26在制备NASH生物标志物和药物中的应用

说明书

本发明属于生物医学技术领域，具体涉及一种TRIM26在制备NASH生物标志物和药物中的应用。TRIM26含有如SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2任一项所示的氨基酸序列。TRIM26是NASH病理的一种新的内源性抑制因子，可与CEBPD直接相互作用，TRIM26过表达的肝细胞可显著延缓NASH相关的病理表型。本发明还提供了一种由TRIM26和CEBPD组成的组合因子对，TRIM26与CEBPD的含量呈负相关。本专利证实了TRIM26是NASH和相关代谢综合征的潜在治疗靶点，为NASH及其相关并发症的治疗提供了一种新的选择和治疗策略。

技术领域

本发明属于生物医学技术领域，具体涉及一种TRIM26在制备NASH生物标志物和药物中的应用。

背景技术

随着全球肥胖人口的持续增加，与肥胖相关的并发症，如阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)、2型糖尿病(T2D)、高尿酸血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、中风、肿瘤和月经周期不规则(IMC)等的发病率和死亡率急剧上升；NAFLD在全球成年人中的影响率约20-30％，其中70％是高血压、糖尿病和肥胖患者。NAFLD可以从单纯性肝脏脂肪变性恶化成肝细胞损伤和炎症，也就是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，从而导致患者发生肝纤维化和肝细胞癌(HCC)的风险更高。然而，NASH的发病机制复杂，常伴有炎症增加、胰岛素抵抗和糖耐量降低等病理症状，许多进入临床试验的靶向药物都没有取得令人满意的结果。目前全球范围内还没有经过批准和证实的NASH治疗方法，对NASH相关并发症的研究也没有完全达到预期。

E3泛素连接酶三方基序蛋白26(TRIM26，也称为RNF95或ZNF173)通过调控靶向底物泛素化修饰，被确定为先天免疫反应和慢性代偿性疾病发展的多功能调控因子。现有研究证实TRIM26具有多种功能，包括1)TRIM26作为一种显著的负调控因子，可通过抑制PI3K/AKT信号通路或调节ZEB1泛素化来抑制甲状腺乳头状癌(PTC)和HCC的增殖、迁移、转移和糖酵解；2)TRIM26可以阻止肝脏星状细胞的激活，从而介导SLC7A11泛素化和铁死亡缓解肝纤维化的进展；3)在先天免疫反应中，强行激活TRIM26能够促进IRF3的泛素化降解，抑制干扰素β的产生及相应的抗病毒反应；4)TRIM26通过招募NEMO促进MAVS与TBK1之间的相互作用，有效促进了对抗RNA病毒感染的先天免疫应答；5)TRIM26可通过催化TAB1的K11-linked泛素化，在结肠炎啮齿类动物模型中促进NF-κB和MAPK信号激活，正调控促炎反应等。以上信息表明，TRIM26通过不同的分子机制，在不寻常的生理和病理过程中实际上发挥了不同的分子生物学功能。然而TRIM26还有许多功能，特别是在NASH发病中的作用尚不明确。

有鉴于此，为制定更有效的NASH治疗方案，本发明进一步深入研究识别NASH发展的关键分子调控因子，对TRIM26潜在的分子机制进行了探索。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种TRIM26在制备非酒精性脂肪性肝炎的生物标志物中的应用，TRIM26是NASH病理的一种新的内源性抑制因子，TRIM26过表达的肝细胞可显著延缓NASH相关的病理表型。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

TRIM26在制备非酒精性脂肪性肝炎的生物标志物中的应用，所述TRIM26含有如SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2任一项所示的氨基酸序列。

TRIM26是E3泛素连接酶家族的重要成员，通过介导潜在靶向蛋白的不同泛素化修饰，导致信号转导和靶向底物降解，在许多病理或生理过程中被视为一个多功能因子，如糖尿病和多发性硬化症。本专利研究发现，具有NASH病理特征的人和小鼠模型在代谢应激刺激下，TRIM26活性和蛋白表达显著降低。

本发明的目的之二在于提供一种组合因子对，该组合因子对包含TRIM26和CEBPD，TRIM26是一个和CEBPD相互作用的伴随蛋白，可在肝细胞中催化CEBPD的泛素化降解，实现NASH的治疗。