[发明专利]一种裂环羽扇豆烷衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种裂环羽扇豆烷衍生物及其制备方法与应用，该衍生物结构如式II或式III所示，其制备方法包括：(1)将原料化合物I或其酸醇反应产物的DMF溶液、脱水剂、催化剂、反应物搅拌反应后，得到中间体A；(2)将中间体A的DMF溶液、脱水剂、催化剂、反应物RbOH搅拌反应后，得到式II或式III衍生物。同时公开了上述衍生物在制备多靶点细胞损伤和死亡抑制剂中的应用。本发明还公开了包括上述衍生物的药物组合物的应用。本发明验证了上述3,4‑裂环羽扇豆烷衍生物的BIP/CHOP抑制剂，和FGF2/EGFR激动剂作用，能够应用于制备预防、治疗或缓解内质网应激和肌动蛋白细胞骨架重塑介导的相关疾病的药物。

技术领域

本发明涉及药物制备领域，特别是涉及一种裂环羽扇豆烷衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

哺乳动物细胞内蛋白质的折叠、修饰以及成熟等加工过程依赖于稳定的内质网(ER)结构，ER对于机体维持物质交换和运输、脂质合成、解毒作用、钙稳态、细胞内蛋白质稳态等生理功能具有重要作用。在生理状态下，ER中的重链结合蛋白(BIP)是一类分子伴侣，可协助对翻译后的蛋白质进行修饰、折叠等处理，以确保细胞内新生蛋白的正确加工，而产生的少量错误折叠或未折叠蛋白则会在溶酶体、蛋白酶体及自噬的作用下被及时降解。当细胞遭受病理损害，如细胞缺血乏氧、营养缺失(如葡萄糖缺乏)、氧化应激、细胞内钙离子失衡、炎症及肿瘤刺激时，会促使ER发生功能紊乱、钙稳态失衡、葡萄糖剥夺等反应，破坏ER正常的生理功能，从而加速产生大量错误折叠或未折叠蛋白且超过自身降解能力，造成ER上蛋白过度蓄积并激活内质网应激(ERS)反应。此时，ER会通过诱发未折叠蛋白反应(UPR)降低蛋白质合成速率，以加速降解错误折叠或未折叠蛋白，同时促进蛋白质正确折叠加工，减少ER上蛋白质载荷。然而随着ERS不断进展，诱导BIP的释放，细胞内持续性的UPR(由PERK、ATF6、IRE1信号通路组成)将最终通过激活CHOP、JNK、Capcase-12等途径诱导细胞凋亡，导致机体重要组织器官如心、脑、肝、肾、神经、血管、免疫细胞等的损伤和死亡，进而导致各种疾病的产生，如高血压、心梗、脑卒中等心脑血管疾病，癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病等神经系统退行性病变，肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗和脂质代谢异常、肝纤维化、肝硬化等慢性代谢性疾病，以及免疫系统疾病、病毒感染性疾病、肿瘤和卵巢早衰等衰老疾病等。在现有技术中，通过抑制内质网应激，可有效预防、缓解和治疗上述疾病。

肌动蛋白(actin)广泛分布于生物界，存在于除线虫精子以外的几乎所有真核细胞中。肌动蛋白聚合形成微丝。肌动蛋白的结构和功能与机体组织器官的生长发育密切相关，其动态变化在细胞迁移、胞质分裂、囊泡运输、细胞吞噬等多个过程中发挥至关重要的作用。这种动态变化被称为肌动蛋白细胞骨架重塑，常包括肌动蛋白的聚合和解聚、丝的断裂、末端加帽、丝的集束等变化。近些年研究表明肌动蛋白骨架重塑在免疫调节过程也发挥重要作用，影响着包括T细胞、B细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞等多种免疫细胞的功能。FGF2和EGFR是调节肌动蛋白细胞骨架的两个重要蛋白。其中FGF2也称为bFGF和FGF-β，已确定其有四种受体(FGFR)。FGF2可调节特定种类细胞的增殖和分化。此外，FGF2还表现出有效的血管生成作用，刺激平滑肌细胞的生长、促进伤口愈合和组织再生作用。EGFR(也称为ErbB-1或HER1)，广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路参与调节肌动蛋白骨架重塑，进而对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。被激活后，EGFR由单体转化为二聚体，其自磷酸化可以引导下游的磷酸化，包括MAPK、Akt和JNK通路，诱导细胞增殖。同时受体激活对于皮肤的免疫来说也很重要。ras-MAPK信号转导通路刺激细胞的分裂和迁徙。EGFR也是多种受体通路的重要介体，起到信号会聚点的作用，能够将信号整和与多样化。例如，在应激、膜解聚作用和一些非生理性刺激物(包括氧化剂、放射线和烷化剂)的反应中，反向激活能诱导EGFR酪氨酸激酶的磷酸化并随后发生信号的转导。EGFR家族的成员在正常发育中也起了重要的作用。