[发明专利]一种鸟氨酸衍生物及其制备方法、钆贝葡胺-鸟氨酸类络合物及制备和应用

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种鸟氨酸衍生物及其制备方法和应用、钆贝葡胺‑鸟氨酸类络合物，所述鸟氨酸衍生物具有式I所示结构。本发明提供的鸟氨酸衍生物作为PAD4抑制剂使用时，毒性小，副作用小。

技术领域

本发明属于药物合成的技术领域，具体涉及一种鸟氨酸衍生物及其制备方法和应用、钆贝葡胺-鸟氨酸类络合物及制备和应用。

背景技术

肽酰基精氨酸脱亚胺酶4(PAD4)作为一种转录共调节剂，可催化蛋白质中特定精氨酸残基向瓜氨酸的钙依赖性转化。在癌症中，PAD4不仅是抑癌蛋白p53的转录共抑制因子，还参与介导恶性肿瘤的形成。由于其在细胞信号传导途径和疾病发病机理中的调控作用，PAD4已成为多种疾病的潜在治疗靶标。因此，PAD4抑制剂的开发变得非常重要。

目前，可以作为PAD4抑制剂的化合物(例如：铂基类化合物)在使用过程中，普遍存在毒性大、副作用强的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种鸟氨酸衍生物及其制备方法和应用、钆贝葡胺-鸟氨酸类络合物及制备和应用。本发明提供的鸟氨酸衍生物作为PAD4抑制剂使用时，毒性小、副作用小。

为了实现以上目的，本发明提供了一种鸟氨酸衍生物，具有式I所示结构：

本发明还提供了上述所述的鸟氨酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：

将Boc-鸟氨酸(Z)、1-羟基苯并三氮唑、环己基碳二亚胺和非质子性溶剂混合，得到含Boc-鸟氨酸(Z)反应液；将所述含Boc-鸟氨酸(Z)反应液和苄胺在碱性条件下进行亲核取代反应，得到具有式I-1所示结构的中间物I-1；

将所述中间物I-1和盐酸的乙酸乙酯溶液进行脱Boc反应，得到具有式I-2所示结构的中间物I-2；

将联苯-3-羧酸、1-羟基苯并三氮唑、环己基碳二亚胺和非质子性溶剂混合，得到含联苯-3-羧酸的反应液；将所述含联苯-3-羧酸的反应液和中间物I-2在碱性条件下进行酰胺化反应，得到具有式I-3所示结构的中间物I-3；

将所述中间物I-3溶解，在氢气和催化剂条件下进行氢解反应，得到具有式I-4所示结构的中间物I-4；

将所述中间物I-4、无水甲醇和2-氯乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐混合，在碱性条件下，进行取代反应，得到具有式I所示结构的鸟氨酸衍生物；

优选地，所述Boc-鸟氨酸(Z)和苄胺的摩尔比为1:1～1.2；所述亲核取代反应的温度为20～30℃，时间为5～7h。

优选地，所述中间物I-2和联苯-3-羧酸的摩尔比为1:1～1.2。

优选地，所述酰胺化反应的温度为0～4℃，时间为5.5～6.5h。

优选地，所述氢解反应的温度为20～30℃，时间为6～8h。

优选地，所述中间物I-4和2-氯乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐的摩尔比为1：1～1.2；所述取代反应的的温度为20～30℃，时间为23～26h。

本发明还提供了一种钆贝葡胺-鸟氨酸类络合物，具有式II所示结构：

本发明还提供了所述的钆贝葡胺-鸟氨酸类络合物的制备方法，包括以下步骤：

将鸟氨酸衍生物溶于水，得到鸟氨酸衍生物溶液；

将钆贝葡胺溶液和鸟氨酸衍生物溶液混合，发生络合，得到钆贝葡胺-鸟氨酸类络合物；

所述鸟氨酸衍生物为上述所述的鸟氨酸衍生物。