[发明专利]一种混合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种混合物及其制备方法，包括：栓塞微球、冻干保护剂、大分子药物、聚电解质，制备方法包括栓塞微球的冻干处理、栓塞微球对大分子药物的包载，聚电解质膜的包覆。该发明能够有效提高栓塞微球对大分子药物的包载效率，延长大分子药物的释药时间，在临床应用中有着广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及医用材料技术领域，具体的涉及一种栓塞微球包载大分子药物的制备方法，尤其是涉及包载贝伐单抗药物微球的制备方法。

背景技术

经导管动脉化疗栓塞术(TACE),是用导管选择肿瘤供血动脉，将栓塞物注入到病变器官的供应血管内。对于目前不能接受肿瘤切除、肝移植的HCC患者，TACE已经成为肝癌治疗的核心手段。目前研究以及应用最为广泛的栓塞剂为栓塞微球。然而，TACE的一个主要局限性是残余存活肿瘤会通过激活大量低氧反应基因的表达来诱导血管内皮生长因子(VEGF)的持续表达，这导致了新生血管的形成和微血管密度的增加，最终限制了其治疗效果。

贝伐单抗是重组的人源化单克隆抗体，是美国第一个获得FDA批准上市的抑制肿瘤血管生成的药物，能有效抑制VEGF的表达。然而，目前研究表明栓塞微球对贝伐单抗的释药时间为6小时，短暂的释药时间限制了药物在临床上的应用。

因此，延长栓塞微球对贝伐单抗的缓释时间对于临床研究具有重要意义，这可以更大程度的提高临床治疗效果。

发明内容

本发明在于提供一种包载贝伐单抗栓塞微球的制备方法，以提高栓塞微球对大分子药物的包载，延长药物在栓塞微球内的释放时间。

本发明的一个方面，提供了一种混合物，包括：栓塞微球，冻干保护剂，大分子药物，聚电解质，所述聚电解质薄膜通过静电作用与所述大分子药物互相吸附。

作为一种优选方案，所述聚电解质包括正电荷聚电解质、负电荷聚电解质。

作为一种优选方案，所述正电荷聚电解质包括聚赖氨酸、羧甲基壳聚糖，所述负电荷聚电解质包括海藻酸钠、聚天冬氨酸、透明质酸钠、羧甲基纤维素钠。

作为一种优选方案，所述正电荷聚电解质和所述负电荷聚电解质为可降解聚电解质。

作为一种优选方案，所述大分子药物包括贝伐单抗，且所述大分子药物的浓度选取5mg/mL-20mg/mL范围内任一浓度值。

本发明的第二方面，提供了一种混合物的制备方法，包括：

(1)栓塞微球的冻干处理：将所述栓塞微球去除水分，加入1％-3％浓度的蔗糖溶液作为所述冻干保护剂冻干栓塞微球，得冻干球；

(2)对大分子药物的包载：将所述冻干球与所述大分子药物的溶液混合，得载药微球；

(3)聚电解质膜的包覆：将所述载药微球置于所述负电荷聚电解质的溶液中，温和震荡混合，将混合溶液静置并去除上清液，使用纯化水清洗，后将所述正电荷聚电解质的溶液加入，温和震荡混合，将混合溶液静置并去除上清液，使用纯化水清洗，重复加入所述负电荷聚电解质的溶液和所述正电荷聚电解质的溶液，得多层聚电解质薄膜。

作为一种优选方案，所述负电荷聚电解质的溶液和所述正电荷聚电解质溶液浓度选取0.5mg/mL-2.0mg/mL范围内任一浓度值。

作为一种优选方案，在加入下一层聚电解质溶液前，重复2-3遍洗涤步骤。

作为一种优选方案，所用的海藻酸钠分子量为10万-150万，聚赖氨酸分子量为10万-150万。

作为优选，载药微球外层包裹的聚电解质膜层数大于等于两层时，药物缓释效果优异。

本发明的技术方案可以实现以下积极效果：

使用冻干法包载大分子药物贝伐单抗，能够有效提高药物载药效率。