[发明专利]五味子醇甲代谢物及其在制备抗特发性肺纤维化的药物中的应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体是五味子醇甲代谢物及其在制备抗特发性肺纤维化的药物中的应用，本发明通过实验对五味子的活性成分进行了研究，结果表明：五味子中的一些吸收入血的木脂素类化合物及其经过一次或者两次I相代谢后的产物是其抗IPF的物质基础。CTD网络分析表明，五味子醇甲及其代谢产物M21为核心成分，其靶标为TGF信号通路中的核心蛋白；五味子醇甲在细胞内的活性代谢物M21，M21通过与TGFBR1结合影响TGF信号通路，从而通过调节的α‑SMA和E‑cadherin抑制EMT在纤维化治疗中发挥作用。为了解五味子的生物活性化合物及药理机制提供了理论支持，有助于提供新的治疗特发性肺纤维化临床药物。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，是五味子醇甲代谢物及其在制备抗特发性肺纤维化的药物中的应用。

背景技术

特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性、进行性、纤维化间质性肺炎，临床表现为进行性加重的呼吸困难伴限制性通气功能障碍和气体交换障碍，严重会导致低氧血症甚至呼吸衰竭。IPF预后差，死亡率高，患者确诊后平均生存期仅为2.8年。很大一部分患者在疾病开始时没有任何症状，并且在就诊时已经处于疾病的中晚期。值得注意的是，肺部感染严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)(COVID-19的病原体)后，可导致一些患者出现弥漫性肺泡损伤(DAD)，随后发生纤维化重塑和持续的氧合减少。此外COVID-19愈后并发症可能包括IPF的发展。除肺移植外，IPF尚无有效疗法，早期用于治疗肺纤维化的糖皮质激素、N-乙酰半胱氨酸和环磷酰胺等药物因疗效差和药物不良反应(ADR)而未得到推荐。新药尼达尼布和吡非尼酮可以延缓用力肺活量(FVC)下降速度，延缓疾病进展，但这些药物价格昂贵，存在不良反应，导致患者耐受性差。近年来，以五味子为突出代表的中药(TCM)在IPF的治疗中发挥了积极作用。

五味子在中国有着悠久的药用历史，据汉代《神农本草经》和明代《本草纲目》记载，五味子味酸，性温，用于治疗咳嗽气喘，有润肺补肾之功效。可从中分离出木脂素、挥发油、多糖、三萜、有机酸、氨基酸等多种化学成分。多项研究表明，其中木脂素类成分可以改善IPF患者的临床症状，提高生活质量，增加患者的运动耐量，延长生存期，部分改善肺功能。此外，木脂素提取物还能抑制一系列纤维化相关的生物过程，包括炎症、细胞增殖和迁移。其中，有研究其活性成分的抗纤维化作用及其机制可能是：五味子乙素通过抑制EMT减轻AngII介导的动脉血管重构和纤维化表型；五味子醇乙和五味子乙素抑制TGF-β1介导的NF-κB信号通路，有望用于治疗或预防血管纤维化疾病；五味子乙素通过ZEB1的表观遗传沉默阻止A549细胞中的TGF-β1刺激EMT；五味子乙素和甘草酸通过抑制TGF-β1/Smad2通路和NOX4过表达协同预防博来霉素诱导的肺纤维化；除五味子乙素和五味子醇乙外的其他木脂素成分也具有抗肺纤维化作用，但其具体机制尚不清楚。此外，关于五味子在体内过程的研究很少，目前有研究鉴定出大鼠灌胃五味子甲素后的51种代谢物。也有一些相关五味子有效成分的体外和体内分析方法的文献。

现有技术：肺复康合剂化学成分及含量测定研究(任燕，陈向明等，DOI：10.13863/j.issn1001-4454.2016.08.028)记载了：目的:鉴定肺复康合剂中的主要化学成分并测定其含量。方法：采用液-质联用技术,通过与对照品的保留时间、质谱数据进行比对,确定化学成分。同时采用HPLC法对各成分进行含量测定。结果:鉴定出5种化学成分:新芒果苷、芒果苷、毛蕊异黄酮葡萄糖苷、毛蕊异黄酮、五味子醇甲。含量测定研究中,上述5种成分分别在2.08104.0μg/mL、2.00100.0μg/mL、2.00100.0μg/mL、2.09104.5μg/mL、1.9899.0μg/mL浓度范围内与各自峰面积呈良好的线性关系,平均加样回收率均在91.3％103.8％。结论:该实验结果为揭示肺复康合剂的药效物质基础及质量控制奠定基础。

而本研究将UPLC-Q-TOF/MS与网络药理学和体外实验验证相结合，以血清药化学为基础，鉴定五味子中影响IPF的潜在活性木酚素成分，探索其活性物质和药理作用。关于本发明五味子醇甲代谢物及其在制备抗特发性肺纤维化的药物中的应用目前还未见报道。

发明内容