[发明专利]光敏剂组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及制药领域。具体而言，本发明公开了一种光敏剂组合物及其制备方法。其中，所述光敏剂组合物包括氢卟吩e6或其可药用盐和稳定剂，而所述稳定剂包括葡甲胺和低分子量(600‑50,000Da)的壳聚糖。本发明的光敏剂组合物具有持久的稳定性，可用于癌症和其他疾病的光动力治疗。

技术领域

本发明涉及制药领域。具体来说，本发明涉及一种光敏剂组合物及其制备方法。所述方法包括在冻干状态下制备二氢卟吩e6三葡甲胺盐作为高效光敏剂。该光敏剂可用于癌症和不同原因引起的赘瘤的光动力治疗，以及癌细胞的荧光诊断等。

背景技术

光敏剂，例如二氢卟吩e6衍生物已获批准，用于癌症和其他疾病的光动力治疗，并在医疗中得以广泛应用。

光敏剂Photolon(“贝尔医疗制剂”股份有限公司生产)，在俄罗斯药品目录(www.rlsnet.ru)里是二氢卟吩e6三钠盐并混有一些聚乙烯吡咯烷酮的冷冻干燥粉末(参见俄罗斯专利申请公开No.2152790，公开日：2000年7月20日，H.A.Isakau,T.V.Trukhacheva,A.L.Zhebentyaev,P.T.Petrov.HPLC study of chlorine e6 and itsmolecular complex with polyvinylpyrrolidone.Biomedical Chromatogr.,(2007),21,318-325；H.A.Isakau,T.V.Trukhacheva,P.T.Petrov.Isolation and identification ofimpurities in chlorine e6.,J.Pharmaceutical and Biomedical Analysis,(2007),45,20-29))。

光敏剂Radachlorin(“拉达-法乐玛”有限公司生产)，是一种由几种不定成分的二氢卟吩混合物组成的水溶液，主要成分是二氢卟吩e6三钠盐(占含有聚乙烯吡咯烷酮的混合物总量的80-90％)：

(参见俄罗斯专利申请公开No.2183956，公开日：2002年6月27日；以及美国专利No.7550587B2，授权公告日：2009年6月23日)。

光敏剂FOTODITAZIN(“韦塔-格兰德”有限公司生产)，主要是二-N-甲基-D-葡糖胺盐二氢卟吩e6和其他少量混有聚乙烯吡咯烷酮的二氢卟吩(不超过2-4％)的混合物组成的水溶液(参见俄罗斯专利申请公开No.2276976，公开日：2006年5月27日)。

Photolon，Radachlorin或FOTODINAZIN类型的光敏剂允许用于临床。但是，Photolon，Radachlorin或FOTODINAZIN类型的光敏剂不能用于静脉注射，因为其含有大量的聚乙烯吡咯烷酮，会大大增加注射溶液的粘度。因此，这些药物只能作为稀释溶液用点滴注射的方法使用。一小瓶上述制剂(35mg)稀释至100ml溶液，静脉滴入需要30-40分钟。此外，这些制剂中的二氢卟吩e6区别于其他二氢卟吩，因为这些制剂中的二氢卟吩e6(三钠盐和二葡甲胺盐)在水性介质中很容易聚合，并且单线态氧震荡的量子产率较低，这会导致癌细胞和其附近的健康组织之间的清晰界限遭到侵蚀破坏，使用这些药物会降低光动力疗法的效率，而且身体的健康组织也会被明显破坏。

光敏剂他拉泊芬(二氢卟吩e6单天门冬氨酸酰胺)(别名：Talaporfin Sodium,NPe6,Laserphyrin,CAS登记号0110230-98-3)，日本Meiji Seika Kaishi生产，它是一种“天门冬氨酸酰胺”四钠盐形式的二氢卟吩e6(参见美国专利申请No.20110105745A1，公开日：2011年5月5日)。它的制备方法是：二氢卟酚e6与碳二亚胺相互作用形成环状脱水化合物：

之后环状结构打开形成天冬氨酸的二钠盐，即他拉泊芬：