[发明专利]一种两亲性羟乙基淀粉偶联胆固醇聚合物及纳米载药系统

说明书

本发明提供了一种两亲性羟乙基淀粉偶联胆固醇聚合物，由羧基化的胆固醇和氨基化的羟乙基淀粉进行酰化反应而成，本发明还提供了一种用于肿瘤深部穿透的纳米载药系统及其制备方法。本发明提供的一种两亲性的羟乙基淀粉偶联胆固醇的共聚物，可以通过超声乳化法和高压均质法将该聚合物制备成包载吲哚菁绿的球状纳米粒，再继续用近红外激光器对其光照，制备得到“海胆状”纳米载体，结构稳定，生物相容性好，具备良好的肿瘤深部穿透效果。

技术领域：

本发明涉及高分子药物载体技术领域，尤其涉及一种两亲性羟乙基淀粉偶联胆固醇聚合物及纳米载药系统，以及二者的制备方法。

背景技术：

纳米载体是纳米载药系统构成的重要部分，纳米载体负载药物得到0-1000纳米之间的药物制剂，可以通过增强滞留和渗透效应增加药物在肿瘤部位的蓄积，对药物增效减毒；同时增加药物的血液稳定性，避免药物过快被肾脏排泄而延长负载药物的半衰期，以提高药物的生物利用度。纳米载体蓄积至肿瘤组织后，接下来面临的是肿瘤的深部穿透。肿瘤细胞的快速增殖容易导致肿瘤部位淋巴管和血管畸形，肿瘤部位血管的压缩进一步导致血液粘度增高、血液流速降低，而肿瘤部位淋巴管的缺失进一步导致间质高压。肿瘤细胞存在胶原与透明质酸等大量基质，阻碍纳米载体从血管向深部肿瘤组织中穿透。因此，需要纳米载体具备肿瘤深部穿透能力。提升纳米药物的肿瘤穿透能力，可以通过以下方式实现：(1)减小纳米载体粒径，研究表明，粒径小于30nm的纳米载体具备较好的穿透性。如2015年，Ruan S.等人制备了一种MMP-2(基质金属蛋白酶-2)敏感解聚的纳米凝胶G-AuNP-DOX-PEG(金纳米凝胶-阿霉素-聚乙二醇)。在MMP-2作用下，24小时内，G-AuNP-DOX-PEG的粒径由大约200nm减小至60nm，体现出较好的肿瘤深部穿透效果。然而，该纳米凝胶解聚响应时间过长，蓄积在肿瘤部位的纳米凝胶容易逃逸并再次进入血液循环，从而减少肿瘤细胞对纳米凝胶的摄取。2016年，Wang等人制备了一种肿瘤微酸环境(pH＝6.5-7.0)响应的纳米粒PEG-b-PAEMA-PAMAM/Pt(聚乙二醇-聚甲基丙烯酸乙酯-聚酰胺树状分子-铂)，该纳米粒在肿瘤组织微酸环境下粒径由80nm减小至10nm，体现出良好的肿瘤组织穿透效果。然而该聚合物合成过程繁琐，并且聚甲基丙烯酸乙酯具有一定毒性，不利于临床转化。又如专利号为ZL201710006935.4的专利通过提供pH调控的亲疏水性反转、电荷反转及胞内氧化还原响应性载药纳米凝胶，其在血液pH 7.4条件下为亲水溶胀状态，有利于其避免被网状内皮系统吞噬而维持长循环，而在肿瘤组织微酸性条件下反转成疏水收缩的状态，继而有利于其在肿瘤部位富集、肿瘤深部穿透及被肿瘤细胞摄取。(2)在纳米载体表面修饰配体，如在胶束表面修饰上皮生长因子(Epidermal Growth Factor,EGF)，结果表明，靶向性的胶束可以更好的在肿瘤组织深部穿透。然而，然而生长因子价格昂贵，并且制备成本高，难以放大生产。(3)改变纳米载体表面形貌。相比于前两种方法，改变纳米粒表面相貌是一种更加简洁有效的方法。如Long Zhang等人以聚苯乙烯纳米粒子为基质材料，在其表面偶联不同取代都的聚丙烯亚胺(PPI)改变其表面粗糙度，然而，若改变纳米载体粒径过小，则难以长期蓄积至肿瘤部位；虽然修饰表皮生长因子可以提升纳米载体的肿瘤穿透性；Long Zhang等人制备的聚苯乙烯生物相容性差，难以投入临床使用。

发明内容：

(一)解决的技术问题

本发明旨在提供一种两亲性羟乙基淀粉偶联胆固醇聚合物及纳米载药系统，解决现有纳米载药载体肿瘤深部穿透效果不佳的问题。

(二)技术方案

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种两亲性羟乙基淀粉偶联胆固醇聚合物的制备方法，包括以下步骤：

S1，将溴丙胺氢溴酸与1g羟乙基淀粉共混，加入2-20mL的氢氧化钠溶液，当量浓度6.17N,在4-15℃条件下反应10-50分钟，加入37％浓盐酸将酸碱度值调节至7，得到氨基化羟乙基淀粉溶液，透析除去杂质，再经过冻干得到纯化的氨基化羟乙基淀粉粉末；