[发明专利]一种柚皮苷衍生物、制备方法及其在制备治疗心血管类疾病的药物中的应用

说明书

本发明提供一种柚皮苷衍生物，其具有通式（I）所示结构，本发明还提供了所述柚皮苷衍生物的制备方法和在制备心血管类疾病的药物中的应用，通过药理学实验证明，上述柚皮苷衍生物具有显著减肥、降血脂的生物学活性。柚皮苷衍生物具有一定的减肥、减脂的趋势，并且均具有良好的安全性，对于开发新型的减肥、降血脂等心血管类疾病的治疗药物具有重要意义。

技术领域

本发明属于化学和医药技术领域，涉及医药化合物及其制备方法和应用，具体涉及一种柚皮苷衍生物及其制备方法和在制备治疗心血管类疾病的药物中的应用。

背景技术

柚皮苷又称柚苷、异橙皮苷，来源于芸香科柑橘属植物未成熟或者近成熟的干燥果皮和果肉，是一种天然的黄酮类化合物。近年来有关柚皮苷临床应用的研究发现其在治疗抗炎镇痛、减肥、抗癌、以及预防心血管类疾病方面都发挥着积极作用。

肥胖是一种脂肪代谢紊乱并伴有炎症反应的疾病，是诱发许多慢性病的主要风险因素，如糖尿病、心血管疾病和癌症等。治疗肥胖症的药物很多，按其作用机制可分为抑制食欲、增加能量消耗、抑制肠道消化吸收以及植物类和其他一些正在研究中的如肥胖基因产品等。国外一共上市 6 个药物治疗肥胖症，此外，西布曲明和利莫那班均在上市后撤市，原因在于两者引起严重的不良反应：西布曲明能引起心血管疾病的增加，而利莫那班能够导致抑郁和自杀的风险。

心脑血管疾病如高血压、脑梗、动脉粥样硬化对人类的健康存在着严重威胁。柚皮苷可降低血液的粘滞度，减少血栓的形成，对心脑血管系统具有一定的保护作用，改善心功能和发挥调控心血管作用。

尽管柚皮苷具有多种药理活性，但其体内生物利用度低等缺陷限制了其临床应用，因此，在柚皮苷结构基础上进行化学修饰与改造，增强其成药性，这对于开发新型的减肥、降血脂等心血管类疾病的治疗药物具有重要意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种柚皮苷衍生物及其制备方法；此外本发明还提供了所述柚皮苷衍生物在制备减肥、降血脂等治疗心血管类疾病的药物中的应用。

为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：

本发明提供了一种柚皮苷衍生物，其具有通式（I）所示结构：

；

式中：R选自或；其中n=1-5。

具体的所述n为1，2，3，4或5。

进一步的，所述柚皮苷衍生物具体为P-1和P-3，其结构式如下：

本发明还提供了所述的柚皮苷衍生物的制备方法，所述P-1的制备方法为：

柚皮苷与苄基保护的水杨酸在缩合剂作用下进行缩合反应制得柚皮苷衍生物P-2，然后脱除苄基保护即得P-1；

；

所述P-3的制备方法为：柚皮苷与溴乙醇在碱作用下进行醚化反应制得柚皮苷衍生物P-3。

进一步的，所述的缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDC）、二异丙基碳二亚胺(DIC) 中的一种或几种；所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶中的一种或几种。

进一步的，所述的缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDC）中的一种或两种；所述碱选用碳酸钾、氢氧化钾、三乙胺中的一种或几种。

所述P-1的制备方法为：柚皮苷与缩合剂、2-（苄氧基）苯甲酸，在室温下反应22-26h，过滤得到的母液加入钯碳，加氢，室温下反应22-26h，过滤，母液浓缩蒸干，柱层析得P-1。

所述柚皮苷与缩合剂的摩尔比为1:1.1-1.3；所述柚皮苷与2-（苄氧基）苯甲酸的摩尔比为1:0.9-1.1，所述柚皮苷与钯碳的质量比为9-11:1；所述钯碳为9-11wt%的钯碳。