[发明专利]一种组合溶剂及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种组合溶剂，其包括：DMSO、液态PEG和水；所述DMSO的含量为5％‑10％，所述液态PEG的含量为65％‑95％，所述水的含量为0％‑25％，所述百分比为各组分占组合溶剂的体积百分比。本发明还提供了包含其的药物溶液及其应用。本发明的组合溶剂为中性溶剂，从而比强酸(碱)性类溶剂更加安全，并且无刺痛、溃烂等副作用；该组合溶剂中油性溶剂占比例更少，从而用于注射时会降低疼痛感，更加适于注射，且针筒注射时更易抽取，也更易推注。利用此组合溶剂溶解的药物用于治疗时，不会改变药物疗效，而且还会促进药物的吸收以增加药物疗效。此外本发明的组合溶剂不需要专有pH及温度的条件保存，稳定易保存。

技术领域

本发明涉及一种组合溶剂及其制备方法和应用，特别是涉及用于溶解水不溶性药物(例如核苷类药物)的组合溶剂及其制备方法和应用。

背景技术

现有技术中存在很多水不溶性药物，一般都制备成片剂口服使用，或者使用油性溶剂进行溶解。其中核苷类药物是临床上用于治疗病毒感染性疾病、肿瘤、艾滋病的一类重要的药物。在目前使用的抗病毒药物中近50％是核苷类药物，抗肿瘤药物阿糖胞苷(Cytarabine)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)等也属于核苷类药物。大部分核苷类药物几乎不溶于水，例如PCT专利申请PCT/US2018/022166中公开的核苷类药物：含氮杂糖类核苷类似物或其药学上可接受的盐，其中并没有指定所述药物的溶剂。但该药物又是注射制剂，必须溶于水、对动物进行皮下注射，以起到疗效；所以其专利申请人在美国发表的文章中(Pedersen,N.C.,Perron,M.,Bannasch,M.,Montgomery,E.,Murakami,E.,Liepnieks,M.,Liu,H.(2019).Efficacy and safety of the nucleoside analog GS-441524fortreatment of cats with naturally occurring feline infectiousperitonitis.Journal of Feline Medicine and Surgery)使用的药物溶剂是30％丙二醇、5％乙醇、45％PEG400、20％水的组合，并且用盐酸将药物溶液pH值调为1.5(因为该药物很难溶于水和有机溶剂，需要降低pH值促进其溶解)。但是众所周知，强酸性的药物溶剂具有强腐蚀性，将其用在猫的皮下注射中，必然会带来注射中和注射后的刺痛、注射部位溃烂(其实就是强酸对注射部位的灼烧)、接受注射猫的不耐受、停药等很多副作用。此外，该药物溶剂中所使用的丙二醇、乙醇和PEG400均为粘度较高的油性溶剂，油性溶剂作为注射剂会有以下问题：1)注射疼痛。油性注射剂，注射后没有水溶剂容易吸收，注射时，注射部位会痛，注射后注射部位吸收较慢。例如做试管婴儿时或者女性打促排卵针时，所用试剂即是油性溶剂，注射时很痛，注射后有肿块、也不易吸收。2)油性溶剂用针筒抽取时，没有水性那么容易抽取。并且注射时，油性溶剂推注也更加困难。3)所有生物体的细胞组成都是水而不是油，所以一个溶剂的配比中，油性溶剂的占比越多就越不安全。

因此，急需一种更加安全、无刺痛、溃烂等副作用且针筒更易抽取、也更易被推注的用于溶解不溶于水的水不溶性药物(例如核苷类药物)的溶剂。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中水不溶性药物(例如核苷类药物)不能溶于水等中性溶剂、而仅能够溶于强酸(碱)性或油性溶剂从而导致安全性降低并出现刺痛、注射部位溃烂、不耐受、停药等副作用、且强酸性或强碱性溶剂中油性溶剂的比例较高从而导致注射疼痛、且针筒不易抽取等缺陷，本发明提供了一种组合溶剂、包含其的药物溶液及其制备方法和应用。本发明的组合溶剂为中性溶剂，从而比强酸(碱)性类溶剂更加安全，并且无刺痛、溃烂等副作用；并且该组合溶剂中油性溶剂占比例更少，从而用于注射时会降低疼痛感，更加适于注射，且针筒注射时更易抽取，也更易推注。利用此组合溶剂溶解的药物用于治疗时，不会改变药物疗效，而且还会促进药物的吸收以增加药物疗效。此外，本发明的组合溶剂不需要专有pH及温度的条件保存，稳定易保存。