[发明专利]一种维拉佐酮的组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种维拉佐酮的组合物及其制备方法，属于药物制剂领域。本发明所述的组合物，包括：活性成分，包合材料和稳定剂，其中活性成分为维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，所述包合材料为羟丙基‑β‑环糊精。所述组合物能够进一步地提高口服给药后活性成分在体内的生物利用度，更进一步地降低食物效应的影响。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种维拉佐酮的组合物及其制备方法。

背景技术

维拉佐酮是一种抗抑郁药，属于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-HT1A受体部分激动剂。盐酸维拉佐酮片剂于2011年被美国食品药品管理局批准用于治疗重度抑郁症。具有严重的食物效应，空腹服用时生物利用降低50％～60％，说明书中明确规定该药物必须与食物同服。维拉佐酮在体内主要在小肠部位(pH 6.8)吸收，而在pH 6.8介质中的溶出度较低，溶出平台小于10％。人体进食后，胆汁酸分泌增加，其具有表活作用，增加了维拉佐酮在肠道中的溶解度，进而提高了其生物利用度，因此，与食物同服是有利的。

发明人发现，采用包合物技术可以对维拉佐酮增溶，采用羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD，羟丙基-倍他-环糊精)为包合材料制备的包合物能显著提高维拉佐酮的溶解度和体外溶出度，相关内容或方案公开在专利申请WO2018082557和CN109922807A中，在此，专利申请WO2018082557和CN109922807A公开的全部内容作为参考并入本发明中。

但是，发明人经过进一步研究发现，使用羟丙基-β-环糊精为包合材料制备的包合物及包含此包合物的组合物或制剂，存在活性成分在pH 6.8介质(模拟小肠生理条件)中溶出不是特别稳定，有下降的趋势，尤其是在高规格(40mg规格)条件下，溶出下降趋势更为明显，这提示此组合物或制剂在体内的生物利用度将受到不利影响。根据维拉佐酮的体内药动学性质可知，要提高盐酸维拉佐酮空腹服用时的生物利用度，增加其在pH 6.8介质的溶出度至关重要。因此，仍然需要研究以羟丙基-β-环糊精为包合材料的包合物及包含此包合物的组合物，以获得在多种介质中活性成分溶出更稳定的含羟丙基-β-环糊精包合物的组合物或制剂，更进一步地提高口服给药后活性成分在体内的生物利用度，更进一步地降低食物效应的影响。

发明内容

本发明提供了一种活性成分溶出更稳定的含活性成分的羟丙基-β-环糊精包合物的组合物，所述组合物能够更进一步地提高口服给药后活性成分在体内的生物利用度，更进一步地降低食物效应的影响。

发明人经过进一步研究发现，虽然增加羟丙基-β-环糊精与活性成分的重量比例，可以降低活性成分在pH 6.8介质中不稳定的趋势，但仍然不能完全解决活性成分在pH 6.8介质中的溶出的不稳定性。发明人分别考察了盐酸维拉佐酮与羟丙基-β-环糊精重量比为1:7、1:8、1:9、1:13、1:15和1:20等比例的包合物或组合物，结果显示，增加包合物中羟丙基-β-环糊精的比例，可以减缓活性成分在pH 6.8介质中溶出下降的趋势，但并不能完全解决活性成分溶出下降的问题，且当羟丙基-β-环糊精的比例增加到一定程度后，溶出改善的程度并未显著提高。

为了进一步提高活性成分的溶出稳定性，进一步提高口服给药后活性成分在体内的生物利用度，更进一步地降低食物效应的影响，发明人经过更深入研究发现，可以在含活性成分的羟丙基-β-环糊精包合物的组合物中加入稳定剂，稳定剂的加入有利于减缓活性成分溶出下降的趋势。

由此，本发明提供一种组合物，其包括：活性成分，包合材料和稳定剂，其中活性成分为维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯，所述包合材料为羟丙基-β-环糊精。

在一些实施方式中，所述组合物包括：包合物和稳定剂；所述包合物包含包合材料羟丙基-β-环糊精和活性成分，所述活性成分为维拉佐酮或其药学上可以接受的盐或酯。

所述的稳定剂包括水溶性聚合物和表面活性剂中的至少一种。