[发明专利]半乳寡糖及其衍生物在作为SGLTs抑制剂中的应用

说明书

本发明属于海洋药物领域，具体涉及一种含有D‑半乳糖和L‑半乳糖的寡糖及其衍生物在作为SGLTs抑制剂中的应用。以含有D‑/L‑半乳糖的红藻多糖为原料，经物理法、化学法、生物酶法或上述方法的任意组合进行降解，制备获得不同聚合度的半乳寡糖及其衍生物，其分子骨架中含有D‑半乳糖和L‑半乳糖及其衍生物。本发明产品的原料来源于红藻多糖，具有资源丰富、制备工艺简单、安全性高，靶点明确和易于产业化等优点，用作SGLT1和2抑制剂，在抗糖尿病、肥胖、糖尿病肾病、糖脂代谢紊乱等疾病药物以及改善非酒精性脂肪肝功能食品的开发中具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于海洋药物领域，具体涉及一种含有D-半乳糖和L-半乳糖的寡糖及其衍生物在作为SGLTs(SGLT1和SGLT2)抑制剂中的应用。

背景技术

糖尿病(diabetes mellitus)是以慢性高糖血症为特征、胰岛β细胞分泌胰岛素绝对或相对不足而产生的代谢性疾病。2017年全世界糖尿病患者已达到4.25亿，预计2045年将达到6.29亿，而中国糖尿病患者约1.144亿，已成为患者数量最多的国家；我国成年人患病率为9.7％，糖尿病前期的患病率更高达15.5％，其中，90％以上患者为2型糖尿病。长期慢性高血糖导致并发症发生，引起大、小血管及周围神经病变，造成心、脑、肾和眼等器官的损伤。血糖控制是治疗2型糖尿病、延缓并发症进程的关键。然而，仍约有一半糖尿病患者的血糖未达到理想水平，开发新型的降糖药物一直是抗糖尿病药物研发的热点。

钠-葡萄糖协同转运蛋白1(sodium-glucose cotransporter1，SGLT1)是一种高亲和力、低转运能力的转运体，主要分布于小肠刷状缘及肾脏分布于近曲小管较远的S3段，吸收由食物消化所产生的葡萄糖，供给生命活动所需。抑制该转运体可以减少肠道葡萄糖的吸收，降低餐后血糖。SGLT2蛋白是一种低亲和力、高容量的转运体，存在于肾脏，可以重吸收肾小球滤过液中的葡萄糖重新回到血液。当血液流经肾脏，由肾小球滤过，产生的滤过液流经肾小管，由位于肾小管S1和S2段的SGLT2将滤过液中的葡萄糖重新转运进入血液，防止葡萄糖随尿液排出。人体肾脏每天滤过约180g葡萄糖，其中大于90％的肾脏葡萄糖重吸收由SGLT2完成，其余由SGLT1完成。SGLT2抑制剂，通过阻断这一过程，抑制葡萄糖被SGLT2蛋白转运，使葡萄糖留在滤过尿液中，最终随尿液排出，从而降低血糖。

近年来SGLT被认为是降糖药物开发的热门靶点之一，其中SGLT1和2抑制剂(SGLTinhibitor，SGLTi)通过减少小肠对葡萄糖的吸收以及肾脏对葡萄糖的重吸收，起到降低血糖的效果。与其他糖尿病治疗药物相比，SGLTi独特的非胰岛素依赖的作用方式使其不受患者β细胞功能以及胰岛素敏感性的影响。同时，SGLTi还具有减轻体重，降低内脏脂肪量，降低血压和降低血尿酸等优势。

作为研究最早的SGLTi，根皮苷(phloridzin)是SGLT1和SGLT2的双重抑制剂，其对SGLT1和2的选择性较差且易被人体分解。在此基础上开发出了SGLT2选择性抑制剂，目前国际已上市的依帕列净(empagliflozin)是选择性最好的SGLT2i(>2500:1)，其次是达格列净(dapagliflozin，>1200:1)和卡格列净(canagliflozin，>250:1)。SGLTi具有良好的开发和市场前景，受到越来越多的关注，开发的药物越来越多，但还未有海洋来源的SGLTi被报道。