[发明专利]甾体皂苷元衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供通式(1)所示的甾体皂苷元衍生物及其药学上可接受的盐和药物组合物。本发明的甾体皂苷元衍生物对神经元具备保护作用，同时具有抗炎、抗氧化作用以及乙酰胆碱酯酶抑制作用，从而能够用于治疗胆碱酯酶抑制、氧化应激和炎症相关的病症。

技术领域

本发明涉及药物化学领域；具体地说，本发明涉及一种甾体皂苷元衍生物、含有所述衍生物的药物组合物及其应用。

背景技术

在一般生理条件下，细胞内有高效的氧化-还原体系来调节高活性物质的浓度，以此防止氧化水平过高所能够引起的氧化损伤。例如在过氧化氢产生的同时，机体将分泌一定浓度的过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶来促进其代谢，但在病理条件下，这一氧化-还原体系的均衡就会被打破，导致对机体产生了氧化应激损伤。研究表明，高水平高时长的氧化应激水平一方面通过致细胞内氧化-还原系统失衡直接导致组织损伤，另一方面导致DNA突变、蛋白质空间结构改变最后则导致一系列病理性改变。

同时，氧化应激是血管损伤的重要因素，而血管受损后其收缩和舒张功能失调是血压异常的关键，血管氧化损伤与活性氧类(ROS)的过量生成密切相关，内皮型一氧化氮合酶(eNOS)作为血管内皮合成一氧化氮的关键酶，能拮抗ROS的生成、保护血管内皮。而eNOS活性受小凹蛋白、钙调蛋白、热激蛋白及血管紧张素Ⅱ等多种蛋白调节，其能使一氧化氮和ROS保持动态平衡。此外，血管促氧化酶系统和抗氧化酶系统是ROS生成、血管氧化损伤的又一重要因素，因此通过调节氧化应激水平是目前防治高血压的重要方向。目前，多种心血管疾病、癌症和神经退行性疾病都有这一体系的失衡。

氧化应激也是神经退行性疾病的发病机制之一，它通过产生自由基和氧化物来损伤细胞。在体内含氧化合物具有未共用电子对，容易生成自由基，被称为活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)。大量的研究资料表明，在AD、PD、ALS和HD等神经退行性疾病中，特定脑区的神经细胞受到ROS攻击，使细胞发生凋亡，进而恶化直至神经元网络功能紊乱，最终引起神经退行性疾病。ROS以及RNS能够激活淀粉样前体蛋白(APP)分泌β-淀粉样蛋白(Aβ)，研究发现，Aβ的聚集使得线粒体的氧化还原活性降低，导致了ROS和RNS的堆积。后续研究表明，Aβ还可以和脑内过氧化氢酶相互作用，损伤该酶清除H₂O₂的能力，导致了H₂O₂含量偏高。两者都导致了神经细胞损伤。另一方面，自由基还能激活蛋白质激酶，导致tau蛋白磷酸化和神经元纤维纠缠，这些变化反过来又促进生成更多的ROS以及RNS，形成恶性循环，加速神经细胞凋亡。

乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase,AchE)假说是关于神经退行性疾病，特别是阿尔茨海默症的一种机制假说。AChE是一种丝氨酸蛋白酶，具有氨肽酶和羧肽酶的活性，主要存在运动神经终板突触后膜和脑部的神经突触中，主要功能是将作为神经递质的乙酰胆碱水解，起着终止神经传导的作用。有研究表明AD患者的基底前脑的胆碱能神经细胞缺失，乙酰胆碱酯酶的活性升高，而作为神经递质的乙酰胆碱含量下降，因此针对该假说以AChE为靶点通过抑制AChE的活性是治疗AD的经典策略。多项临床实验研究表明轻-中度的AD患者在服用AChE抑制剂6个月后，其认知功能得到明显改善。

因此，本领域急需对神经元具备保护作用，并且具有抗炎、抗氧化作用以及乙酰胆碱酯酶抑制作用的新化合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一类结构新颖的化合物，这些化合物能够具备抗炎、抗氧化作用以及乙酰胆碱酯酶抑制作用，进而能够作为神经退行性疾病和精神类疾病的药物开发的物质基础。

在第一方面，本发明提供通式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐，

式中，