[发明专利]蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)的选择性抑制剂

权利要求书

1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐，

其中

A是C-H或C-R⁴，其中R⁴是卤素或-CF₃；

R¹是-CH(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-C(Me)(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(7,7-二甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇-3-基)、-CH(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮-3-基)、或-CH(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-甲腈-3-基)；

R²是卤素、-C₁-C₆烷基、-C₂-C₄烯基、-C₁-C₆烷-OH、-C₁-C₆烷-卤素、-C₁-C₆烷-O-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷-O-C₁-C₆烷-苯基、-O-C₁-C₆烷基、其中R⁵和R⁵'都是H的-NR⁵R⁵'、其中R⁵是甲基并且R⁵'是H的-NR⁵R⁵'、其中R⁵和R⁵'各自是C₁-C₆烷基的-NHC(O)NR⁵R⁵'、其中R⁵和R⁵'与其所连接的原子一起形成C₂-C₆杂环烷基环的-NHC(O)NR⁵R⁵'、或其中R⁵是H或C₁-C₆烷基的-NH-O-R⁵；

R³是H；并且

R⁶是H或-CH₃。

2.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1的化合物和药学上可接受的赋形剂。

3.一种抑制蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)酶的体外方法，所述方法包括：使所述PRMT5酶与有效量的权利要求1的化合物接触。

4.权利要求1的化合物在制备用于治疗受试者中与异常PRMT5活性相关的疾病或病症的药物中的用途。

5.权利要求4的用途，其中所述与异常PRMT5活性相关的疾病或病症是乳腺癌，肺癌，胰腺癌，前列腺癌，结肠癌，卵巢癌，子宫癌，宫颈癌，白血病，多发性骨髓瘤(MM)，骨髓增生异常综合征(MDS)，表皮样癌，血红蛋白病；CDKN2A缺失癌症；9P缺失癌症；MTAP缺失癌症；多形性胶质母细胞瘤(GBM)，NSCLC，头颈癌，膀胱癌或肝细胞癌。

6.权利要求4的用途，其中所述与异常PRMT5活性相关的疾病或病症是急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、骨髓增生异常、骨髓增生性病症、急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病(CML)、肥大细胞增多症、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、b型地中海贫血或镰状细胞病(SCD)。