[发明专利]药物组合物及其制备方法

说明书

本发明提供一种药物组合物及其制备方法。具体而言，涉及一种含有3‑(3‑{[((7S)‑3,4‑二甲氧基双环[4.2.0]辛‑1,3,5‑三烯‑7‑基)甲基]甲氨基}丙基)‑1,3,4,5‑四氢‑7,8‑二甲氧基‑2H‑3‑苯并氮杂卓‑2‑酮或其可药用盐，和氢化蓖麻油的药物组合物，该药物组合物具有良好的稳定性。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种3-(3-{[((7S)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)甲基]甲氨基}丙基)-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮或其可药用盐，和氢化蓖麻油的药物组合物。

背景技术

化合物3-(3-{[((7S)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)甲基]甲氨基}丙基)-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮是首个纯粹的降心率因子，选择特异性IF(控制窦房结内的自发舒张去极化和调节心率)抑制剂，对窦房结有选择性作用而对心脏内传导、心肌收缩或心室复极化无作用。

目前本品的上市制剂为盐酸盐的速释片，口服给药后，能迅速和较彻底地吸收，在禁食条件下，一小时后能达到血药峰浓度。与速释制剂相关专利有CN106265582A、CN106176761A、CN103393611A、CN1278688C、CN101152155A等。

但是在临床用药中发现，服药后容易出现血药浓度上升过快，导致心率下降过快，使心率减少持续低于50次/分，或病人体验涉及心跳缓慢的症状，如头昏、疲劳或者血压过低。血药浓度高时容易产生副作用，血药浓度低时，可能在治疗浓度以下，不能显现疗效。为了减少本品在临床使用中血药浓度出现峰谷现象，引起血药浓度的短暂升高后快速消除，药物工作者着手开发适合临床需要的缓释制剂。缓释制剂相关专利有CN1482901A、CN102908327A。

ZL200910003042.X公开一种化合物3-(3-{[((7S)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)甲基]甲氨基}丙基)-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮硫酸氢盐的I型结晶，具有良好的晶型纯度和良好的稳定性，适合作为药用加成盐供临床使用。

发明人试图参照CN101152155A设计硫酸氢盐的处方，结果并未成功获得稳定的硫酸氢盐制剂。发明人通过对大量药用辅料进行了筛选考察，硬脂酸镁的存在影响了硫酸氢盐制剂的稳定性，并意外发现氢化蓖麻油适用于硫酸氢盐制剂生产过程中，而且所得药物组合物具有非常优异的稳定性。

发明内容

本发明提供了一种药物组合物，其含有3-(3-{[((7S)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)甲基]甲氨基}丙基)-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮或其可药用盐，和氢化蓖麻油。

在可选实施方案中，基于药物组合物总重量计，所述氢化蓖麻油的含量为0.5～20％，可以为0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％、6.5％、7.0％、7.5％、8.0％、8.5％、9.0％、9.5％、10.0％、10.5％、11.0％、11.5％、12.0％、12.5％、13.0％、13.5％、14.0％、14.5％、15.0％、15.5％、16.0％、16.5％、17.0％、17.5％、18.0％、18.5％、19.0％、19.5％、20.0％，优选为1～10％。