[发明专利]一种卡非佐米及其衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了卡非佐米及其衍生物的制备方法，包括式(II)化合物与式(III)化合物或式(III)化合物的酸盐在有机溶剂1和缩合剂1以及碱1存在下进行缩合反应，得到式(I)化合物；这里，所述的有机溶剂1选自甲苯、N,N‑二甲基甲酰胺、甲醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷和乙酸乙酯中一种或多种的混合溶剂；所述缩合剂1为下列物质中的一种与HOBt的组合：EDCI、HBTU、TBTU和HATU；所述碱1选自二乙胺、三乙胺、N,N‑二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠。该制备方法后处理操作简单、纯化容易、直接析晶即可得到纯度及产率均较高的产物的肽键制备方法。

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种卡非佐米及其衍生物的制备方法。

背景技术

卡非佐米(Calfizomib)，化学名(αS)-α-[(4-吗啉基乙酰基)氨基]苯丁酰基-L-亮氨酰-N[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]-L-苯基丙氨酰胺，是一种四肽基环氧骨架蛋白酶体抑制剂。2012年7月20日，美国食品与药物管理局(FDA)经优先审批程序批准了奥尼克斯(Onyx)制药公司开发的卡非佐米注射剂(carfilzomib)上市销售，商品名：Kyprolis。卡非佐米是继硼替佐米后在全球范围内获得批准的第二个蛋白酶体抑制剂，也是FDA近几年来批准的第一个多发性骨髓瘤治疗药物。卡非佐米是经静脉给药的新一代蛋白酶抑制剂，选择性地靶向血液肿瘤细胞中的蛋白酶体，避免了因抑制非恶性细胞中组成型蛋白酶体而产生的毒副作用，其结构式如下所示。

在卡非佐米制备过程中由于连接苄基和苄甲基位的手性中心碳为反应位点，易发生异构化，产生结构式如Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ所示的三个异构体杂质。相关学术文献中有杂质Ⅰ的检测方法，但未提及该异构体杂质的制备方法(中国药师2016,19(06),1094-1095)。由于异构体杂质结构与卡非佐米类似，可参考卡非佐米相关制备专利。中国公开专利CN101044157A中提到卡非佐米及其类似物的合成方法中缩合剂采用PyBOP，缩合剂PyBOP价格较高；缩合溶剂采用了DMF或MeCN，后处理需要经过萃取、浓缩的过程。中国公开专利CN101014612A中提到卡非佐米类似物缩合反应步骤采用的缩合剂为BOP和HBTU，缩合剂BOP在反应过程中产生致癌的有毒物质六甲基磷酰亚胺(HMPA)；缩合溶剂为DMF、MeCN或THF，后处理也需要经过萃取、浓缩的过程。

发明内容

以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。

本发明人开发了一种卡非佐米及其衍生物的制备方法，是一种后处理操作简单、纯化容易、直接析晶即可得到纯度及产率均较高的产物的肽键制备制备方法。

具体地说，本申请提供了一种式(I)化合物(即卡非佐米及其衍生物)的制备方法，其包括如下步骤：

式(II)化合物与式(III)化合物或式(III)化合物的酸盐在有机溶剂1和缩合剂1以及碱1存在下进行缩合反应，得到式(I)化合物；这里，所述的有机溶剂1选自甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷和乙酸乙酯中一种或多种的混合溶剂；所述缩合剂1为下列物质中的一种与HOBt(1-羟基苯并三唑)的组合：EDCI、HBTU、TBTU(O-苯并三唑-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸酯)和HATU；所述碱1选自二乙胺、三乙胺、NN-二异丙基乙胺、碳酸钾、和碳酸钠中的一种或多种；

其中，在式(I)和式(II)化合物中a构型是S，b构型为S；或者，a构型是R，b构型为S；或者，a构型是S，b构型为R；或者，a构型是R，b构型为R。

在本申请的示例性实施方案中，式(I)中a构型是S，b构型为S；即式(I)化合物为卡非佐米；相应地，式(II)化合物为化合物M3。