[发明专利]具有双重酶敏感特性的抗体核酸药物偶联物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种具有双重酶敏感特性的抗体核酸药物偶联物，其特征在于，该抗体核酸药物偶联物具有A-m-X-Y-B所示结构，其中，A为抗体，X为通过短肽m与所述A共价连接的穿膜肽，Y为与所述X共价连接的柔性链段，B为与所述Y共价连接的核酸药物；所述短肽m为含有肿瘤细胞表面特异性酶的底物序列的短肽。

2.根据权利要求1所述的具有双重酶敏感特性的抗体核酸药物偶联物，其特征在于，所述肿瘤细胞表面特异性酶为legumain酶或MMP家族酶，所述短肽m为AANL、AAA、GLTGALPAAPTIL、HSAAVPTAATTA、IHTAAHV、GGLAGIP或含有MMP家族酶的底物序列的短肽。

3.根据权利要求2所述的具有双重酶敏感特性的抗体核酸药物偶联物，其特征在于，所述MMP家族酶包括MMP-1酶、MMP-2酶、MMP-3酶、MMP-7酶、MMP-8酶、MMP-9酶、MMP-11酶、MMP-12酶、MMP-13酶、MMP-14酶、MMP-15酶、MMP-16酶、MMP-17酶、MMP-19酶、MMP-20酶、MMP-24酶、MMP-25酶、MMP-26酶、MMP-28酶。

4.根据权利要求2所述的具有双重酶敏感特性的抗体核酸药物偶联物，其特征在于，所述含有MMP家族酶的底物序列的短肽为RWTNNFREY；GGPLGVR、SLAYYTAA、HMHAALTA、HMHKALTA、ESLAYYTA、RSLSRLTA、NRYSSLTA；PEELKFQ、HHLGGAKQ；KVYLSEXKTG、VVLLPNVETP、PVVLLPNVE；TEGEARGS；GPKGVYSL、GLAGQR、GLOGER、GPFGFKSL；GGYAELRMGG；AVVASELRCQC；SGRIGFLRTA；MLPLGLDAA；KANLRRRRKR；KFHIRRKR；RRRRQAP；TLKYLLLG；YEPMGGWLHHQI；RRRRNKR；AGLVRRRRR；PVAVSQS；RRKKR。

5.根据权利要求1所述的具有双重酶敏感特性的抗体核酸药物偶联物，其特征在于，所述短肽m与所述A共价连接的共价键包括二硫键、腙键、酰胺键、酯键或醚键；所述Y与所述X共价连接的共价键包括二硫键、腙键、酰胺键、酯键或醚键；所述B与所述Y共价连接的共价键包括二硫键、腙键、酰胺键、酯键或醚键。

6.根据权利要求1所述的具有双重酶敏感特性的抗体核酸药物偶联物，其特征在于，所述抗体为靶向肿瘤细胞的抗体。

7.根据权利要求6所述的具有双重酶敏感特性的抗体核酸药物偶联物，其特征在于，所述抗体为西妥昔单抗、纳武单抗、派姆单抗、帕尼单抗、贝伐单抗、曲妥珠单抗、阿达卡莫单抗。

8.根据权利要求1所述的具有双重酶敏感特性的抗体核酸药物偶联物，其特征在于，所述柔性链段为由中性聚合物形成的线性结构的链段。

9.根据权利要求8所述的具有双重酶敏感特性的抗体核酸药物偶联物，其特征在于，所述柔性链段由聚乙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、聚乙烯以及聚丙烯酰胺中的任意一种中性聚合物形成。

10.根据权利要求8所述的具有双重酶敏感特性的抗体核酸药物偶联物，其特征在于，所述中性聚合物的分子量为1000～10000。

11.根据权利要求10所述的具有双重酶敏感特性的抗体核酸药物偶联物，其特征在于，所述中性聚合物的分子量为2000～5000。