[发明专利]氟比洛芬中间体及其制备方法

说明书

本发明提供了一种氟比洛芬中间体及其制备方法。由取代苯乙酰胺化合物与通式II化合物经偶联反应制备式III化合物后，反应式如下：其中，R₁，R₂相同或不同的为卤素，酯基，烷基取代的酯基，氰基；X为卤素，R₄为氢，羟基，卤素，硝基，烷基，烷氧基，芳氧基羰基，氰基，环烷基；R为低取代的烷基。经任意顺序的水解，脱氨基反应可以制备氟比洛芬或其衍生物。本发明的路线绿色环保，适于工艺化生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及氟比洛芬中间体及其制备方法。

背景技术

氟比洛芬最初是由雅培(Abbott)公司开发，1977年，在英国被批准上市，商品名为Froben，剂型为口服片剂和栓剂，用于治疗风湿(Arthritis)和疼痛(pain)。后在意大利、美国、法国、德国以及日本由不同国外企业以其不同的适应症上市。具体在美国，美国食品药品管理局(FDA)于1989年批准辉瑞(Pfizer)的分公司法玛西亚普强公司(pharmacia&upjohn-company)的口服片剂，目前，该NDA处于不再继续(discontinued)状态。另外，1989年Allergan公司(被辉瑞并购)的氟比洛芬钠也在美国上市，剂型形式为滴剂。

氟比洛芬的美国物质专利US3755427首次公开了一条制备氟比洛芬的路线，4-乙酰-2-氟-联苯在吗啉和硫粉中制备2-氟-4-联苯乙酸，经酯化反应制备得到2-氟-4-联苯乙酸酯，后与二乙基羧酸化合物在乙醇钠的作用下制备得到丙酸钠盐化合物，经甲基化反应制备，水解反应以及脱羧制备得到氟比洛芬。反应中需使用乙醚及高真空蒸馏；脱羧时需多次精制，工艺繁琐，不适用于工业化生产。

美国专利US4266069公开了2,4-二氟硝基苯与二乙基甲基丙二酸反应制备得到二乙基2-(3-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸(专利中实施例33)，后在次氯酸钠和二甲基亚砜的作用下脱羧(专利中实施例44)，再经还原硝基为氨基，偶联和水解反应制备氟比洛芬，也可以先进行还原，偶联，最后脱羧制备氟比洛芬。上述路线中用到苯作为反应试剂和溶剂，并不绿色环保。

考虑到上述路线中存在的一些缺陷，有必要进一步开发出更加绿色环保，适宜于工业化生产的氟比洛芬的路线。

发明内容

本发明提供了氟比洛芬中间体及其制备方法，是一条绿色环保，适宜于工业化生产的路线。

为了实现本发明的技术目的，本发明提供的技术方案如下：

首先，本发明提供了一种通式结构的氟比洛芬中间体，结构式如下：

其中，R₁，R₂相同或不同的为卤素，酯基，烷基取代的酯基，氰基；X为卤素，R₃为-NHCOR，R₄为氢，羟基，卤素，硝基，烷基，烷氧基，芳氧基羰基，氰基，环烷基；R为低取代的烷基。

上述通式结构的氟比洛芬中间体，较优选地为：

其中，R₁，R₂，R，X的定义与上述相同。

上述通式结构的氟比洛芬中间体，更优选地为：

其中，R₁，R₂，R的定义与上述相同。

上述通式结构的氟比洛芬中间体，最优选地为：

本发明然后提供了氟比洛芬的制备方法。由上述中间体经任意顺序的脱羧，水解和脱氨基反应制备。可用反应式表示如下：