[发明专利]一种白消安组合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种白消安组合物及其制备方法和应用。一种白消安组合物，该组合物含有下列重量比的物质：白消安：环糊精为1～20：100～2000。所述的白消安组合物优选通过以下方法制备得到：将有机溶剂溶解白消安，制得浓度为1‑20mg/mL的白消安溶液；用注射用水溶解SBE‑β‑环糊精，制得10‑40％(w/v)的SBE‑β‑环糊精水溶液；在氮气氛围下，将两个溶液混合，搅拌1小时后，移除有机溶剂；过滤，冷冻干燥。本发明可用于片剂和注射剂。经研究证明本发明可显著性提高白消安的稳定性。本发明的注射刺激性更低，可用于临床注射，在保证产品稳定性的同时，提高了用药安全性。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种白消安组合物及其制备方法和应用。

背景技术

白消安是一种双甲基磺酸酯类的双功能团烷基化剂，最早发现于1953年。从作用机理上讲，白消安属于细胞毒类的抗肿瘤药物，进入人的机体后，它的磺酸酯基团与肿瘤细胞内的鸟嘌呤发生烷化作用，干扰肿瘤细胞遗传物质的形成，从而抑制肿瘤细胞的生长。白消安主要适用于血液及骨髓方面的增殖性疾病，特别对于慢性粒细胞白血病、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化症等疾病具有较好的疗效。但由于白消安的溶解性差，尤以水溶性最差，口服后难以吸收，且口服给药所需剂量高，同时药物吸收个体差异大，导致用量难以准确控制，因此，上市销售的白消安产品仍以注射剂为主。

目前上市销售的白消安注射剂仅由Ben Venue laboratories.Inc生产，经分装后在我国上市销售。该注射剂的制备沿用Andersson,Borje S.等人申请的专利技术方法(US5559148)，使用一定比例的N,N-二甲基乙酰胺和聚乙二醇400和水的混合配比溶液制备而成。但是，N,N-二甲基乙酰胺的生殖毒性和塑料制品腐蚀性给白消安产品的临床应用埋下了极大的隐患。同时，市售白消安注射剂在储存过程中会出现析晶现象，并且析晶无法通过震荡溶解，上市产品说明书中指出使用前应观察是否有晶体析出。析晶首先会导致药物使用剂量无法计算，其次会堵塞注射器针头或患者毛细血管，给临床用药带来了极大的不便，增加了使用风险。临床不能使用析晶的白消安注射剂，只能予以销毁，大大提高了用药成本。

已经有报道用ABS(由亚烯丙基腈，丁二烯和苯乙烯组成的聚合物)制成的硬塑料器具接触到二甲基乙酰胺(白消安市售制剂的一种辅料)使其发生分解。为防止白消安市售制剂从聚氯乙烯(PVC)容器中抽取抽提出塑化剂DEHP(二[2-乙基乙基]邻苯二甲酸盐)，应使用不含DEHP的大容量灭菌容器如玻璃或聚烯烃容器中配制白消安市售制剂的稀释溶液。给患者输注白消安市售制剂药液时，亦应使用不含DEHP的器具。

此外，二甲基乙酰胺也可能影响生育。给大鼠0.45g/kg/d的DMA(按mg/m2算，相当于白消安市售制剂每日推荐剂量中所含二甲基乙酰胺的44％)，连用9天，可使大鼠的精子生成显著减少。在人工授精后四天，给仓鼠一次性皮下注射二甲基乙酰胺2.2g/kg(按mg/m2算，相当于本品中所含二甲基乙酰胺的27％)，结果导致100％试验仓鼠的妊娠中止。

迄今为止，尚未发现有既符合现行白消安药品标准，又具有用药安全性和长期储存稳定性的白消安注射剂的研究和报道。因此，无论从疗效的角度考虑还是从用药安全的角度或者从生产的角度考虑，制备出一种稳定的、便于长期贮存的白消安注射液是目前亟待解决的难题。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供一种白消安组合物。

本发明的另一目的是提供白消安组合物的制备方法。

本发明的又一目的是提供白消安组合物的应用。

本发明的目的可通过以下技术方案实现：

一种白消安组合物，该组合物含有下列重量比的物质：白消安：环糊精为1～20：100～2000；优选1:30-100，进一步优选1:75。