[发明专利]一种普拉洛芬衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种式I所示的普拉洛芬衍生物，其中，R为有机胺。实验结果证明，与消旋的普拉洛芬相比，本发明制备得到的手性普拉洛芬胺盐具有优异的溶解性。且S型普拉洛芬胺盐对COX2的抑制活性强于R型普拉洛芬胺盐以及消旋的普拉洛芬及其胺盐。同时，S型普拉洛芬胺盐在浓度低于1.25mM时，对视网膜细胞的毒性较小，且本发明S型普拉洛芬胺盐的稳定性强于S型普拉洛芬钠盐，因此，以本发明S型普拉洛芬胺盐为原料药，可以降低药物用量，减少毒性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种普拉洛芬衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

普拉洛芬系丙酸衍生物，为非甾体类抗炎镇痛药，主要能抑制前列腺素的生物合成而发挥解热、镇痛、抗炎作用。普拉洛芬对家兔发热的抑制作用比吲哚美辛、布洛芬、阿司匹林更强，而对正常体温几乎没有任何影响。

由于普拉洛芬手性异构体中的甲基容易消旋，不同成盐的化合物可能对处方溶液的手性异构体光学稳定性产生较大影响。

日本专利(02-289516.JP)公开了普拉洛芬的手性异构体，其采用光学甲基苄胺进行拆分，还公开了不同手性异构体的活性以及其钠盐。

US6281224报道了一种含普拉洛芬眼药水的处方，其中包含普拉洛芬重量比例0.01-0.5％，以及重量比例的0.1-5％有机胺。该专利公开的处方工艺具有较好的化学稳定性以及较少的眼部刺激性，但该专利处方采用的是消旋普拉洛芬，并没有涉及普拉洛芬光学异构体在该处方条件下的光学稳定性研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的手性普拉洛芬胺盐及其制备方法和用途。

本发明首先提供了一种式I所示的普拉洛芬衍生物：

其中，R为有机胺。

进一步地，所述衍生物具有式Ⅱ所示的结构：

进一步地，所述衍生物具有式Ⅲ所示的结构：

进一步地，所述R选自氨丁三醇、哌嗪、三乙胺、氨、二乙醇胺、三乙醇胺。

进一步地，所述衍生物具有如下结构：

本发明还提供了上述普拉洛芬衍生物的制备方法，它包括以下步骤：

(1)取消旋的普拉洛芬与N-正辛基-D-葡萄糖胺悬浮于有机溶剂中，加热回流溶解后，冷却至25±10℃结晶，过滤纯化后即得R或S型普拉洛芬；

(2)将R或S型普拉洛芬与有机胺反应，即得R或S型普拉洛芬衍生物。

进一步地，步骤(1)中，所述普拉洛芬与N-正辛基-D-葡萄糖胺的重量比为1.5～2:1。

进一步地，步骤(1)中，所述有机溶剂为异丙醇、乙醇、甲醇、丙酮。

本发明还提供了上述的普拉洛芬衍生物在制备预防和/或治疗炎症及炎症引起的疼痛的药物中的用途。

进一步地，所述炎症为非感染性炎症；优选地，所述非感染性炎症为创伤、手术或拔牙后炎症、慢性类风湿性关节炎、骨性关节炎、腰痛症、肩关节周围炎、颈肩腕综合征、牙周炎、外眼部以及眼前段炎症性疾病。

进一步地，所述外眼部以及眼前段炎症性疾病为眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎、眼前段色素层炎。

本发明还提供了一种药物组合物，它是由上述普拉洛芬衍生物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。