[发明专利]一种5-苯基戊醇类化合物及其中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种5‑苯基戊醇类化合物及其中间体的合成方法。本发明的合成方法包括下述步骤：在溶剂中，在有机碱的作用下，在Cu(CH₃CN)₄PF₆和(S)‑DTBM‑SEGPHOS的作用下，将化合物1和化合物2进行如下所示的反应得到化合物3即可。本发明的积极进步效果在于：通过不对称催化前手性底物反应得到手性中间体，经过简单转化后得到5‑苯基戊醇类化合物6；关键反应所用催化剂廉价易得，用量低，反应条件温和，所涉及路线简单，产物产率和纯度高；成功实现了高反应性、高区域选择性、高非对映选择性、高对映选择性，后处理简单，适于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种5-苯基戊醇类化合物及其中间体的合成方法。

背景技术

神经激肽物质P与体内神经性炎症、疼痛传导、免疫反应调节等生物应答反应相关(Harrison,T.；Williams,B.J.；Swain,C.J.；Ball,R.G.Bioorg.Med.Chem.Lett.1994,4,2545-2550)，相应的物质P的拮抗剂对偏头痛、类风湿性关节炎、炎症性肠病等具有潜在的临床效果(Desai,M.C.；Lefkowitz,S.L.；Thadeio,P.F.；Longo,K.P.；Snider,R.M.J.Med.Chem.1992,35,4911-4913)。(+)-CP-99,994和(+)-L-733,060是强效且选择性好的神经激肽物质P的受体拮抗剂(Liu,R.-H.；Fang,K.；Wang,B.；Xu,M.-H.；Lin,G.-Q.J.Org.Chem.2008,73,3307-3310)，其中(+)-CP-99,994与人类IM-9细胞的NK-1受体体外亲和力达到0.17±0.04nM(Desai,M.C.；Lefkowitz,S.L.；Thadeio,P.F.；Longo,K.P.；Snider,R.M.J.Med.Chem.1992,35,4911-4913)。(+)-CP-99,994和(+)-L-733,060吸引了有机合成工作者的兴趣。这些合成工作中，主要是由手性底物出发，通过底物来控制产物手性，得到的手性底物一般需要通过手性拆分获取，过程较为繁琐，进而合成(+)-CP-99,994和(+)-L-733,060的5-苯基戊醇类化合物6(Mandar,S.B.；Upadhyay,P.K.；Kumar,P.Tetrahedron Lett.2004,45,987–988和Liu,Y.-W.；Mao,Z.-Y.；Ma,R.-J.；Yan,J.-H.；Si,C.-M.；Wei,B.-G.Tetrahedron 2017,73,2100-2108)，5-苯基戊醇类化合物6结构如下所示：

在有机合成中，插烯Mannich型反应可以经过手性诱导，使反应生成立体选择性的产物。传统的插烯反应需要将底物预先制备成双烯烯醇硅醚，反应后会产生当量的硅废料，原子经济性差。

因此，发展不对称直接型插烯Mannich型反应，实现了高反应性、高区域选择性、高非对映选择性、高对映选择性是本领域亟待解决的问题。

发明内容

本发明所要解决的问题是为了克服现有技术的插烯Mannich型反应存在废料多，原子经济性差等缺陷，而提供了一种5-苯基戊醇类化合物及其中间体的合成方法。该方法有以下优点：通过不对称催化前手性底物反应得到手性中间体，经过简单转化后得到5-苯基戊醇类化合物6；所用催化剂廉价易得，催化剂用量低，反应条件温和，所涉及路线简单，产物产率和纯度高；以溴代巴豆酸的吡唑酰胺作为底物，直接与醛亚胺发生插烯Mannich型反应实现了高反应性、高区域选择性、高非对映选择性、高对映选择性，后处理简单，适于工业化生产。

本发明提供了一种化合物3的合成方法，其包括下述步骤：在溶剂中，在有机碱的作用下，在Cu(CH₃CN)₄PF₆和(S)-DTBM-SEGPHOS的作用下，将化合物1和化合物2进行如下所示的反应得到化合物3即可；