[发明专利]一种羟烷基淀粉偶联物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种羟烷基淀粉偶联物及其制备方法和应用。该羟烷基淀粉偶联物由疏水链段和iRGD肽分别共价偶联至羟烷基淀粉上形成。本发明提供的羟烷基淀粉偶联物在水中可以自组装成纳米簇，并可以以高的包封率和载药量负载药物，特别是阿霉素，体外药物释放研究显示负载有药物的纳米簇具有还原响应性释药的性质。

技术领域

本发明涉及载药系统技术领域，更具体地，涉及一种羟烷基淀粉偶联物及其制备方法和应用。

背景技术

化学治疗是目前肿瘤治疗的五大手段之一，主要利用化学药物杀死肿瘤细胞或者抑制肿瘤细胞的增殖，由于化学药物没有靶向性，也会对人体正常细胞产生杀伤作用，导致严重的毒副反应。基于高分子材料的还原响应性纳米载药系统近年来被广泛的研究用于抗肿瘤药物的输送，这些纳米载体静脉注射后，可以通过增强的渗透与滞留效应在肿瘤部位富集，减少在正常组织器官的聚集，从而降低毒副作用，这些纳米载体可以通过内吞的途径进入肿瘤细胞，在肿瘤细胞内高浓度还原型谷胱甘肽的作用下解体，释放负载的药物，发挥药效。但是这些纳米载体仍具有很多不足，比如载药量、包封率低下，导致载药成本较高；内吞效率低下、进入肿瘤细胞内药物释放缓慢，导致其抗肿瘤活性和游离药物相比没有显著的增强，甚至比游离药物更低。

iRGD肽是一种具有环状结构的穿膜肽，其序列为CRGDK/RGPD/EC，其中RGD序列可以与整合素特异性结合，因此iRGD肽能够靶向肿瘤新生血管内皮细胞和肿瘤细胞等具有较高整合素表达的细胞或组织，iRGD肽在和肿瘤细胞表达的整合素结合后，可以被特定的酶切割，暴露出穿膜片段，该片段可以和肿瘤细胞表面的神经毛菌素作用，介导穿膜效应的发生。但是如何将这种iRGD肽有效地与还原响应性药物载体结合，从而提高肿瘤细胞对还原响应性药物载体的摄取，进一步提高抗肿瘤活性还未见报道。

发明内容

本发明的第一个目的，提供了一种羟烷基淀粉偶联物。该羟烷基淀粉偶联物由疏水链段和iRGD肽分别共价偶联至羟烷基淀粉上形成。

得到的羟烷基淀粉偶联物具有iRGD靶向，具有还原响应性。将上述物质分散在溶剂如水中，可以自组装形成纳米簇，可以很高的包封率和载药量负载药物，同时，负载了药物的纳米簇具有强的肿瘤细胞杀伤效果。

在本发明一个优选实施方式中，疏水链段和iRGD肽分别通过二硫键共价偶联至羟烷基淀粉上，从而提高羟烷基偶联物对肿瘤的靶向治疗作用，降低药物对正常组织和器官的毒副作用。

在本发明一个优选实施方式中，羟烷基淀粉与疏水链段和iRGD肽均通过酰胺键和二硫键共价偶联，进一步优选先通过酰胺键再通过二硫键共价偶联。

在本发明一个优选实施方式中，羟烷基淀粉为羟乙基淀粉、羟丙基淀粉或羟丁基淀粉，优选为羟乙基淀粉。

其中，羟乙基淀粉的平均分子量优选为25～480kDa，优选为130kDa，羟乙基的摩尔取代度为0.4～0.6，优选为0.4。

在本发明优选实施方式中，羟乙基淀粉的规格可以为480/0.4，480/0.5，480/0.6，200/0.4，200/0.5，200/0.6，130/0.4，130/0.5，130/0.6，70/0.5，25/0.5，优选130/0.4，其中130表示羟乙基淀粉的分子量，单位为kDa，0.4为羟乙基的摩尔取代度。

在本发明一个优选实施方式中，疏水链段可以为C15～C20的直链烷烃，优选为C18的直链烷烃。

在本发明一个优选实施方式中，当疏水链段为C18的直链烷烃，羟烷基淀粉为羟乙基淀粉时，所形成的物质可以用iRGD-HES-SS-C18表示。

在本发明一个优选实施方式中，羟烷基淀粉、疏水链段、iRGD肽的摩尔比为100:5.5～9.0:1.8～5.4，优选为100:7.1:3.6。