[发明专利]一种可以实现脑靶向递药的短肽及其应用

说明书

本发明提供一种可以实现脑靶向递药的短肽及其应用，所述短肽的氨基酸序列为：Ile‑Thr‑Pro‑Thr‑Arg‑Lys‑Ser，如SEQ ID NO：1所示。免疫荧光测试结果表示本发明的短肽具有良好的脑靶向递药特性，可以提高现有药物的血脑屏障透过率。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种短肽，具体涉及一种可以实现脑靶向递药的短肽及其应用。

背景技术

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease AD）是一种复杂的神经退行性疾病，常见于中老年人，是老年痴呆的主要病因。阿尔茨海默病阶段性发展，并逐渐恶化记忆力、推理、判断和语言能力，以及执行简单任务的能力。目前，阿尔茨海默病正逐步呈现年轻化趋势，对个人家庭和社会都产生了巨大的压力，因此，对阿尔茨海默病的治疗的研究已经变得刻不容缓。

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经系统变性疾病，平均发病年龄为60岁左右。爬进僧病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚。

轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）是介于正常衰老和痴呆之间的一种中间状态，是一种认知障碍症候群。尽管MCI可呈现各种症状，然而，当失忆是一个主要的症状时，其被称为“遗忘型MCI”，并且常被看做是阿尔茨海默病的前驱期。

此外，还有抑郁症、癫痫、狂躁症、多发梗塞性痴呆、路易体痴呆等病症都属于大脑神经系统疾病。

血脑屏障是在脑和脊髓内的毛细血管与神经组织之间存在的一个调节界面，是药物进入大脑的主要屏障，脑内皮细胞和脉络膜内皮细胞紧密连接是该屏障的结构基础，是脑和外周血循环的主要屏障。血脑屏障对研发上述大脑神经系统疾病的影响有以下几点：（1）98%的小分子药物无法穿过血脑屏障；（2）100%的大分子药物无法穿过血脑屏障；（3）目前为止还没有针对血脑屏障相关药物的重大研究进展。

以阿尔茨海默病的研究为例，在过去的20多年中，淀粉样蛋白假说一直是阿尔茨海默病研究的焦点。阿尔茨海默病治疗除了使用神经保护剂外，大多数药物研发集中于非正常折叠蛋白的清除。然而，多数药物在作用过程中，因无法透过血脑屏障或通过血脑屏障的效率很低，而大大降低了药效。目前，在增加药物透过血脑屏障的研究中，受体介导胞吞转运通过血脑屏障的纳米递释系统是研究的热点。脑毛细血管内皮细胞膜上存在着多种特异性受体，受体介导胞吞转运就是利用这些受体与相应配体或单克隆抗体的特异性结合，使得载药系统（如纳米粒，脂质体等）能够以胞吞的方式介导相应的药物入脑。但是，目前研究较为多的受体（转铁蛋白，胰岛素，单抗OX26等）均存在某些不足：在生理条件下，转铁蛋白受体可能会被内源性转铁蛋白饱和；胰岛素的体内半衰期非常短，高浓度时会导致低血糖；OX26的免疫原性和动物种属选择性较强等等。

噬菌体表面展示技术是近年来新兴的研究手段，是一种能将外源肽段以融合蛋白形式展现于噬菌体表面，同时该外源多肽还可以保持相对独立的空间结构和生物活性的新的基因操作技术。其主要原理是：当外源DNA片段插入丝状噬菌体基因组的衣壳蛋白基因中时，此外源 DNA 片段所编码的氨基酸序列能够与此衣壳蛋白一同以融合蛋白的形式来表达出来，并展示在噬菌体的表面。如果所展示的肽段是随机肽段或是蛋白质，则为噬菌体展示肽库。噬菌体表面展示技术可以结合适当的生物筛选方法，它可以对多肽、蛋白质或核酸等生物分子的某些功能（如结合功能）进行探索和筛选，进而由此来实现体外的快速进化。通过淘选多样性巨大的各种展示库，使许多有特定功能的多肽结构被确定，并据此进行多肽药物和疫苗的研制、蛋白质相互作用位点的确认、描绘抗原决定簇和探讨细胞因子与受体活性中心的作用机制等生物多方向的深入研究。如果能结合噬菌体表面展示技术开发出一种可以实现脑靶向递药的功能基团，将对上述病症的治疗具有很高的研究价值和临床意义。

发明内容