[发明专利]免疫激动剂和组合物及其应用以及组合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及乙肝疫苗预防和治疗的技术领域，更具体地说，涉及免疫激动剂和组合物及其应用以及组合物的制备方法。

背景技术

乙肝疫苗是用于预防乙肝的药物。疫苗接种后，可刺激免疫系统产生保护性抗体，从而使人体具有了预防乙肝的免疫力，达到预防乙肝感染的目的。但是我国感染乙肝病毒(HBV)的人群有9000万人，其中慢性乙肝患者有2000万人。对于慢性乙肝感染者和患者，预防性乙肝疫苗基本无效。因此非常需要一种既能预防又能清除乙肝病毒慢性感染的“治疗性乙肝疫苗”。

发明内容

本发明的目的在于提供免疫激动剂和组合物及其应用以及组合物的制备方法，解决了现有技术中的乙肝疫苗不能同时预防和清除乙肝病毒慢性感染的问题。

本发明解决技术问题所采用的技术方案是：一种免疫激动剂，其通式如下：

其中，R为OH或SH。

在本发明的免疫激动剂中，所述免疫激动剂是选自下述结构式I、结构式II、结构式III或结构式IV的化合物：

本发明的上述的免疫激动剂在制备治疗性乙肝疫苗中的应用、以及在制备人和动物免疫调节药物中的应用。

本发明还提供一种用于制备预防和治疗乙肝疫苗的组合物，包含上述的免疫激动剂、重组乙肝表面抗原以及铝佐剂，所述重组乙肝表面抗原、铝佐剂和免疫激动剂的组成比例为X：Y：Z，其中，X、Y、Z分别是1-120之间的数字且代表摩尔数、体积数或者质量数。

在本发明的组合物中，所述重组乙肝表面抗原、铝佐剂和免疫激动剂的组成比例为X：Y：Z＝1：20.36：20～31.8。

在本发明的组合物中，所述重组乙肝表面抗原为HBsAg，HBsAg的氨基酸序列包括200-400个氨基酸，HBsAg的分子量为20000Da-44000Da。

在本发明的组合物中，HBsAg的氨基酸序列包括200-250个氨基酸；HBsAg的分子量为20000Da-25000Da。

在本发明的组合物中，所述铝佐剂为氢氧化铝凝胶、磷酸铝、硫酸铝、铵明矾或钾明矾。

本发明还提供了上述的组合物的制备方法，其特征在于，包括：将以DMSO或生理盐水为溶剂的HBsAg母液与9倍体积的铝佐剂溶液混合得到混合液，再将该混合液与免疫激动剂按9：1体积比混合得到用于制备治疗性乙肝疫苗的组合物。

本发明的上述的组合物在用于提高针对乙肝表面抗原HBsAg的抗体效价和效应T细胞中应用、以及在制备预防和治疗乙肝的疫苗和药物中的应用。

实施本发明的免疫激动剂和组合物及其应用以及组合物的制备方法，具有以下有益效果：本发明针对慢性乙肝感染者提供一种免疫激动剂和用于制备预防和治疗乙肝疫苗的组合物，其在动物和人体内在保持原有预防性疫苗的乙肝病毒特异性抗体基础上，能够对感染乙肝病毒的细胞进行灭活和清除，具有预防和治疗的双重作用；其比原有HBsAg抗原具有更强的免疫激活效应，表现在加强的免疫细胞因子诱导、更高的抗体产生效果，特别是γ-干扰素和IgG2a抗体的高水平标志Th1型免疫生成，对于清除乙肝病毒具有显著的创新性和实用性。

附图说明

图1为结构式I代表的免疫激动剂SZU-103的合成工艺图；

图2为结构式I代表的免疫激动剂SZU-103的ESI-MS图；

图3为结构式II代表的免疫激动剂SZU-117的合成工艺图；

图4为结构式II代表的免疫激动剂SZU-117的ESI-MS图；

图5为结构式III代表的免疫激动剂SZU-114的合成工艺图；

图6为结构式III代表的免疫激动剂SZU-114的ESI-MS图；

图7为结构式IV代表的免疫激动剂SZU-122的合成工艺图；

图8为结构式IV代表的免疫激动剂SZU-122的ESI-MS图；

图9A为通式I为代表的免疫激动剂对免疫细胞因子IL-6的激发效应图；

图9B为通式I为代表的免疫激动剂对免疫细胞因子IFNγ的激发效应图；

图9C为通式I为代表的免疫激动剂对免疫细胞因子IL-12的激发效应图；

图10A为通式I为代表的免疫激动剂和对照组分别诱导HBsAg抗原特异性IgG1抗体免疫反应对比图；

图10B为通式I为代表的免疫激动剂和对照组分别诱导HBsAg抗原特异性IgG2a抗体免疫反应对比图；