[发明专利]海兔毒素10类似物及其制备方法和应用

权利要求书

1.海兔毒素10类似物，其特征在于，其结构如式(1)所示：

其中，R选自C1～C10的烷基，羟甲基、苯基、C1～C10取代的苯基，乙酰氨基、羧基、氨基、氨甲基。

2.如权利要求1所述的海兔毒素10类似物，其特征在于，所述海兔毒素10类似物包括如下结构的化合物1a、1b、1c、1d、1e和1f：

3.一种海兔毒素10类似物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

(1)四肽片段化合物(6)N-Boc-Val-Dil-Dap-Phe-OMe的合成

i)二肽片段化合物(3)N-Boc-Dap-Phe-OMe的合成

在有机溶剂中，化合物(2)N-Boc-Dap、苯丙氨酸甲酯盐酸盐、DIPEA和DEPC进行酰胺缩合反应，得到化合物(3)；

ii)三肽片段化合物(5)N-Boc-Dil-Dap-Phe-OMe的合成：

在第一有机溶剂中，化合物(3)和三氟乙酸进行Boc保护基脱除反应，反应完全后，再加入第二有机溶剂、化合物(4)、DIPEA和DEPC，进行酰胺缩合反应，得到化合物(5)；

iii)四肽片段化合物(6)N-Boc-Val-Dil-Dap-Phe-OMe的合成

在第一有机溶剂中，化合物(5)和三氟乙酸进行Boc保护基脱除反应，反应完全后，再加入第二有机溶剂、N-Boc-L-缬氨酸、DIPEA和溴代三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐，进行酰胺缩合反应，得到化合物(6)；

反应过程如下反应式(I)所示：

(2)五肽片段化合物(7)的合成

在第一有机溶剂中，化合物(6)和三氟乙酸进行Boc保护基脱除反应，反应完全后，再加入第二有机溶剂、N-Boc-L-氨基酸、DIPEA和DEPC，进行酰胺缩合反应，得到五肽片段化合物(7)；反应过程如下反应式(II)所示：

(3)五肽片段化合物(7)的酯基水解和N-Boc保护基脱除反应

在第一有机溶剂中，化合物(7)和LiOH.H₂O进行酯基水解反应，得到化合物(7)甲酯水解后的羧酸盐；在第二有机溶剂中，所述化合物(7)甲酯水解后的羧酸盐和三氟乙酸进行Boc保护基脱除反应，得到所述式(1)海兔毒素10类似物化合物；反应过程如下反应式(III)所示：

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤i)中，所述反应的温度为-5℃-10℃；所述反应的时间为3-5h。

5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤i)中，化合物(2)、苯丙氨酸甲酯盐酸盐、DIPEA、DEPC的摩尔比为1：(1.0-1.5)：(4.5-6.0)：(1.25-1.75)。

6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤ii)中，所述Boc保护基脱除反应的温度为0℃-25℃；所述酰胺缩合反应的温度为-5℃-10℃。

7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤ii)中，在Boc保护基脱除反应中，所述化合物(3)、三氟乙酸的摩尔比为1：(7.5-12)；在酰胺缩合反应中，当Boc保护基脱除反应中使用的化合物(3)摩尔数为1时，所述DIPEA、DEPC、化合物(4)的摩尔数分别为(4.5-6.0)：(1.25-1.75)：(1.0-1.25)。

8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤iii)中，所述Boc保护基脱除反应的温度为0℃-25℃；所述酰胺缩合反应的温度为0℃-25℃。

9.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤iii)中，在Boc保护基脱除反应中，所述化合物(5)、三氟乙酸的摩尔比为1：(7.5-12)；在酰胺缩合反应中，所述化合物(5)、DIPEA、溴代三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐、N-Boc-L-缬氨酸的摩尔比为1：(2.5-4.5)：(1.25-1.75)：(1.2-3.0)。