[发明专利]一种新型含有氨基的酮内酯衍生物、制备方法及应用

说明书

本发明提供了一种新型含有氨基的酮内酯衍生物、制备方法及应用。所述新型含有氨基的酮内酯衍生物为具有下述通式Ⅰ或通式Ⅱ的化合物，或所述新型含有氨基的酮内酯衍生物为具有所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ的化合物与无机酸或有机酸形成的可接受的盐；其中，所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ中，Ar代表的取代基为氨基取代的杂芳基或氨基甲酰基取代的杂芳基；所述杂芳基为5‑18元杂芳基。

技术领域

本发明涉及化学合成及制药领域，特别是涉及一种新型含有氨基的酮内酯衍生物，一种新型含有氨基的酮内酯衍生物的制备方法，以及一种新型含有氨基的酮内酯衍生物的应用。

背景技术

十四元大环内酯抗生素—红霉素(erythromycin)是非常重要的抗呼吸道感染的治疗药物，半个世纪来为人类提供了一条高效安全用药的途径，对青霉素过敏者以及支原体肺炎患者发挥着不可替代的作用。目前，临床上分离得到的呼吸道病菌菌株越来越多显示具有耐药性，如肺炎链球菌(S.pneumoniae)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)和化脓链球菌(S.pyogenes)等。上世纪80年代出现的第二代红霉素—克拉霉素和阿奇霉素虽然药代动力学性质好，但对红霉素耐药菌并无抗菌活性。中国已将耐药菌感染疾病列为“重大新药创制专项”计划的十大疾病之一。据估计，全球范围内耐药性细菌引起的肺炎所造成的儿童死亡人数每年超过180万。研究证明红霉素与第二代红霉素的3-O-克拉定糖是诱导细菌产生耐药性的关键子结构。因此，新型抗耐药菌红霉素的研发具有迫切而又重大的现实意义。

与红霉素、克拉霉素和阿奇霉素等相比，第三代酮内酯衍生物—泰利霉素具有抗耐药菌的活性：3-羰基的引入避免了原先大环内酯中3-O-克拉定糖的诱导耐药性，同时大环上11-位新引入的芳香侧链对耐药菌产生了新的结合靶点-碱基A752，从而获得了抗耐药菌活性。泰利霉素是目前唯一上市的抗耐药菌红霉素衍生物，但泰利霉素与少见特异体质相关但易致死的肝毒性使得FDA限制其适用症，撤销了两个关于鼻窦炎、支气管炎适应症和皮肤感染适应症，仅仅剩下社区获得性细菌性肺炎适应症。进一步研究显示泰利霉素的侧链结构末端芳基即“吡啶基咪唑”与“烟碱”(1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷)结构类似，而且侧链咪唑代谢不稳定而降解后所引起的脱靶效应(作用于烟碱胆碱受体)与各种毒副作用高度相关。

此前，我们开发了不同于泰利霉素结构的新型9-肟酮内酯衍生物(201010110079.5；201010171484.8)，其9-位烯丙基和炔丙基末端引入的喹啉基和异喹啉基大大提高了抗耐药菌活性。后来我们在此基础上又开发了类似的9-肟酰内酯衍生物(201510347514.9)。这些9-肟酮内酯和9-肟酰内酯化合物对于革兰氏阳性菌的抗菌活性与泰利霉素相当，远远高于克拉霉素；但不足的是在抗革兰氏阴性菌如卡他莫拉(Moraxellacatarrhalis)和嗜血流感菌(Haemophilus influenzae)活性上至少8-16倍低于克拉霉素和泰利霉素(Bioorg.Med.Chem.,23(2015)6437-6453.)。需要指出的是，除肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和化脓链球菌外，卡他莫拉菌和嗜血流感杆菌也是社区获得性细菌性肺炎的重要病原菌，因此仍亟需发明一种新型抗耐药菌红霉素—其结构上不同于泰利霉素，但同时对于社区获得性肺炎主要病原菌都有广谱的抗菌活性。

总之，需要本领域技术人员迫切解决的一个技术问题就是：如何能够提供一种新型红霉素衍生物，能够较好的适应工业化生产，并且针对肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、卡他莫拉和嗜血流感菌等致病菌具有与上市酮内酯—泰利霉素相当或者更高的抗敏感菌和抗耐药菌活性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种新型含有氨基的酮内酯衍生物，一种新型含有氨基的酮内酯衍生物的制备方法，以及一种新型含有氨基的酮内酯衍生物的应用。

为了解决上述问题，本发明提供了一种新型含有氨基的酮内酯衍生物，所述新型含有氨基的酮内酯衍生物为具有下述通式Ⅰ或通式Ⅱ的化合物，或所述新型含有氨基的酮内酯衍生物为具有所述通式Ⅰ或所述通式Ⅱ的化合物与无机酸或有机酸形成的可接受的盐；