[发明专利]储存稳定的组合物以及治疗眼睛屈光不正的方法

说明书

背景技术

随着人年龄的增长，从眼睛到物体聚焦的最小距离增加了，除了远视力得到矫正或裸视视力极好以外。例如，10岁的人可聚焦于仅仅距离其眼睛三英寸(0.072米)的物体或“焦点”，同时仍旧保持极好的远视力；40岁的人，六英寸(0.15米)；60岁，不方便的39英寸(1.0米)。在具有良好的肉眼远视力的个体中最小焦距渐增的状况被称为远视眼，粗略翻译为“老花眼”。

优异的肉眼远视力也被称为正视。不能聚焦于远焦点被称为近视，不能聚焦于近焦点被称为远视。具体地，“远”视力被认为是距眼睛1米或更远的任何焦点，近视力被认为是距眼睛小于1米的焦点。物体开始聚焦的最小焦距被称为“近点”。从远点到近点或之间的任何焦点的焦距的变化被称为调节。通常用屈光度来测量调节。屈光度按照焦距(以米为单位)的倒数进行计算。例如，从10岁的眼睛到60岁的眼睛的调节的减少为约13屈光度(1÷0.072米＝13.89屈光度；1÷1米＝1屈光度)。

第一次抱怨远视眼的最高发生率发生在42-44岁的人们中。发生远视眼是由于随着人年龄的增加，眼睛利用近反射-瞳孔收缩、眼睛的收敛以及特别是睫状肌收缩眼睛的调节能力降低了。该调节能力的降低导致正常厚度方面的改变不足以及从远处物体到近处物体焦距的位移所必需的晶状体的前部表面的曲率增加。受到远视影响的重要的近焦距任务包括观看计算机屏幕(21英寸)和阅读字体(16英寸)。

老花眼是衰老的一个正常且不可避免的结果，并且对40多岁的许多人来说是他们变老的第一个明显的标志。一项研究发现在2005年全球超过10亿人是老花眼。同一研究预测，该数据到2050年将翻倍。如果每个超过45岁的人都视为老花眼，那么2010年仅在美国估计有1.2亿人是老花眼。随着婴儿潮出生的人到了危机年龄，该数据只会增加。

老花眼带来了一个污名，这是由于许多需要同时聚焦在远处和近处的工作(其几乎立即发生)中快速活动的能力的限制所造成的。在老花眼患者中，这些工作只能通过使用眼镜、隐形眼镜或进行侵入性手术来完成。一种这样的光学修正，单眼视程序，可以通过使用眼镜，隐形眼镜甚至手术来执行。单眼视程序矫正一只眼镜用于近焦，另一只眼睛用于远视。但是，单眼视矫正通常伴随着深度感知和远视视力(特别是在微弱光线下(例如，晚上))的丧失。已经开发的用于缓解老花眼的其他的外科手术方法包括：(1)植入人工晶体(Technolas PerfectVision GMBH的注册商标)；(2)角膜重塑(PresbyLASIK和导电性角膜移植术)；(3)巩膜带扩张；和(4)植入角膜嵌体(Flexivue PresbiBio LLC的注册商标；AcuFocus，Inc.and Vue+的注册商标)。AcuFocus生产的角膜嵌体是通过在角膜上植入针孔来提高焦点深度。通过通用缩瞳剂，如毛果芸香碱(一种非选择性毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂)，卡巴胆碱(一种非选择性毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂)和碘化磷(一种乙酰胆碱酯酶抑制剂)可以达到类似的效果。这些通用缩瞳剂引起睫状肌收缩增加以及诱导剩余储量的调节，在仍然保持部分调节功能的个体中以损害远视力为代价提高近视力。虽然这些通用缩瞳剂通过由瞳孔缩小(即收缩)诱导的针孔效应还产生提高到发生调节的程度的焦深，但是针孔效应仅仅部分地抵消对于远距离的诱导的调节性近视。在一些情况中，例如采用匹鲁卡品或卡巴可，诱导的调节可造成高达5度或更多的屈光度的诱导近视，这通常导致诱导近视在焦点从远到近的变化中引起模糊的远视力。这些通用缩瞳剂同样引起大量发红、严重鼻噻以及造成睫状肌痉挛，其通常导致严重的长期不适。在极端情况下，这样的睫状肌痉挛可导致视网膜脱离。

许多专利和专利申请中已经记载了用于治疗老花眼的缩瞳剂。美国专利号6291466和6410544描述了使用毛果芸香碱调节睫状肌收缩来使眼睛恢复到其静止状态并且可能恢复其调节能力。

美国专利申请号2010/0016395描述了使用毛果芸香碱与非甾体抗炎药，双氯芬酸来减轻睫状肌痉挛引起的偏头痛和增加睫状肌收缩被管制的时间。国际PCT专利申请WO/2013/041967描述了使用毛果芸香碱与羟甲唑啉或美洛昔康来暂时的抑制诸如老花眼的眼部疾病。

美国专利号8299079(HEK Development LLC)描述与溴莫尼定，浓度为0.05％至3.0％w/v一起使用直接作用的通用缩瞳剂例如毛果芸香碱、卡巴可和碘依可酯了。然而，使用浓度大于或等于0.05％w/v的溴莫尼定会导致充血反弹增加。例如，每天使用两次0.20％w/v的溴莫尼定(Allergan,Inc.的注册商标)的患者中有25％会出现发红反弹。