[发明专利]富马酸单甲酯前药组合物

说明书

相关申请

本申请要求2015年2月8日提交的美国临时申请序列号62/113,496的优先权，该申请的内容据此以引用的方式整体并入本文中。

发明背景

富马酸酯(FAE)在德国被批准用于治疗银屑病，在美国正在进行有关治疗银屑病和多发性硬化的评价，并且已经被提出用于治疗众多免疫性、自身免疫性及炎症性疾病和病状。

FAE和其它富马酸衍生物已经被提出用于治疗涉及免疫过程、自身免疫过程和/或炎症性过程的众多疾病和病状，所述疾病和病状包括银屑病(Joshi和Strebel，WO 1999/49858；美国专利号6,277,882；Mrowietz和Asadullah，Trends Mol Med 2005，111(1)，43-48；以及Yazdi和Mrowietz，Clinics Dermatology 2008，26，522-526)；哮喘和慢性阻塞性肺病(Joshi等人，WO 2005/023241和US 2007/0027076)；心功能不全，包括左心室功能不全、心肌梗塞及心绞痛(Joshi等人，WO 2005/023241；Joshi等人，US 2007/0027076)；线粒体和神经变性疾病，如帕金森氏病(Parkinson′s disease)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)、亨廷顿氏病(Huntington′s disease)、视网膜色素变性及线粒体脑肌病(Joshi和Strebel，WO 2002/055063、US 2006/0205659、美国专利号6,509,376、美国专利号6,858,750及美国专利号7,157,423)；移植(Joshi和Strebel，WO 2002/055063、US 2006/0205659、美国专利号6,359,003、美国专利号6,509,376及美国专利号7,157,423；及Lehmann等人，Arch Dermatol Res 2002，294，399-404)；自身免疫性疾病(Joshi和Strebel，WO 2002/055063、美国专利号6,509,376、美国专利号7,157,423及US 2006/0205659)，包括多发性硬化(MS)(Joshi和Strebel，WO 1998/52549和美国专利号6,436,992；Went和Lieberburg，US 2008/0089896；Schimrigk等人，Eur J Neurology 2006，13，604-610；及Schilling等人，Clin Experimental Immunology 2006，145，101-107)；局部缺血和再灌注损伤(Joshi等人，US 2007/0027076)；AGE诱发的基因组损伤(Heidland，WO 2005/027899)；炎症性肠病，如克罗恩氏病(Crohn′s disease)和溃疡性结肠炎等等(Nilsson等人，WO 2006/037342，及Nilsson和Muller，WO 2007/042034)。

FUMADERM在德国于1994年被批准用于治疗银屑病，它是一种含有富马酸单乙酯和富马酸二甲酯(DMF)的盐混合物的肠溶包衣片剂，迅速水解成被视为主要生物活性代谢物的富马酸单甲酯。FUMADERM在药物吸收方面展现高度的患者间变化性，并且食物明显降低生物利用率。吸收被认为是在小肠中发生，并且在口服施用后5-6小时达到峰值水平。在70-90％的患者中发生显著副作用(Brewer和Rogers，Clin Expt′l Dermatology 2007，32，246-49；及Hoefnagel等人，Br J Dermatology 2003，149，363-369)。当前FAE疗法的副作用包括胃肠不适，包括反胃、呕吐、腹泻，和/或皮肤短暂潮红。

富马酸二甲酯(DMF)是被批准用于治疗患有复发型多发性硬化(MS)的患者的市售药物(Biogen)的活性成分。在IIb期RRMS研究中，BG-12(DMF)明显减少钆增强的脑病变。在临床前研究中，经显示，施用DMF可抑制鼠类和大鼠EAE的CNS炎症。还发现DMF可以抑制与EAE有关的星形胶质增生和小胶质细胞活化。参见例如，美国公布的申请号2012/0165404。

富马酸二甲酯还伴随显著缺点。举例来说，已知富马酸二甲酯在口服施用后在受试者中引起副作用，如潮红和胃肠事件，包括反胃、腹泻和/或上腹部疼痛。参见例如，Gold等人，N.Eng.J.Med.，2012，367(12)，1098-1107。富马酸二甲酯是BID给药，并且总日剂量是约480mg。