[发明专利]一种环索奈德福莫特罗干粉吸入剂组合物

说明书

一种环索奈德福莫特罗复方干粉吸入剂，含有(A)环索奈德或其一水合物、(B)富马酸福莫特罗或其水合物以及药学上可接受的载体，所述的载体为载体A、载体B和载体C的混合物。

技术领域

本发明涉及一种糖皮质激素与β2-受体激动剂复方干粉吸入剂，特别涉及环索奈德福莫特罗干粉吸入剂及其制备方法。

背景技术

干粉吸入剂属于呼吸道给药制剂的一种。近些年来，干粉吸入剂由于其靶向、高效、速效、毒副作用小、无污染等优点，发展迅速。糖皮质激素和β2-受体激动剂是目前治疗哮喘最常见的药物。环索奈德是一种新型糖皮质激素，由德国Altana公司研发，2004年环索奈德气雾剂在澳大利亚批准上市用于治疗哮喘，之后陆续在美、欧、日等国家和地区上市。该公司还研究了环索奈德混悬鼻喷剂，2008年环索奈德混悬鼻喷剂首先在美国上市，之后陆续在欧、日等国家和地区上市。富马酸福莫特罗是日本山之内公司研制开发的第三代β2-受体激动剂类平喘药物，1988年3月在日本上市。

专利WO2011093814等文献报道了环索奈德福莫特罗干粉吸入剂的制备。

目前药物的晶型研究工作已经变得越来越重要，尤其对于固体制剂，中国专利ZL200580026414.0公开了特定药物的结晶多晶型常常是药物制备的难易、稳定性、溶解度、储存稳定性，制剂难易和体内药理学的一个重要判断因素。

文献JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES,VOL.97,NO.9,2008，P3765、EP929566、WO2008062450、WO2008035066、WO2007092574、US2010120737、EP2022796等报道了环索奈德存在无水环索奈德无定形物、4种无水环索奈德结晶多晶型(I、II、III、IV)和环索奈德甲醇溶剂化物。环索奈德晶型I的XRD谱图如WO2008062450附图1所示。环索奈德晶型II的XRD谱图如WO2007092574附图1和WO2008062450附图2所示。环索奈德晶型III的XRD谱图如WO2008062450附图3所示。环索奈德晶型IV的XRD谱图如WO2007092574附图2所示。目前没有关于环索奈德一水合物的研究和报道。

我们在开发环索奈德原料药的时候，对其晶型情况进行了深入的研究，并参考文献的方法制备了无水环索奈德无定形物、环索奈德结晶多晶型I和II，没有得到环索奈德结晶多晶型III和IV。例如，通过重复WO2007092574对比实施例1以及实施例2和3，发现得到的都是环索奈德晶型II，未得到环索奈德晶型IV。通过重复WO2008062450实施例8，发现得到的是环索奈德晶型I，未得到环索奈德晶型III。通过连续10天高温、高湿、光照的影响因素实验发现，在上述环索奈德多晶型中，只有环索奈德晶型II的晶型稳定，XRD谱图没有发生变化(详见说明书附图1)；在高温下环索奈德晶型I会向环索奈德晶型II转变(详见说明书附图4)；在光照和高湿下环索奈德无定形物的XRD谱图会出现明显的衍射峰(详见说明书附图5)。另外，我们过滤分离出市售环索奈德鼻喷剂中的环索奈德原料，进行X射线粉末衍射测定，发现其也为晶型II。

当以环索奈德晶型II为活性成分制备干粉吸入剂时，发现存在很多困难，例如：环索奈德晶型II粉碎时易产生静电，粒子团聚严重，不利于干粉吸入剂的配置。另外，配置的环索奈德干粉吸入剂肺部沉积率也不理想。

发明内容

本发明提供了一种环索奈德福莫特罗干粉吸入剂组合物，该组合物具有较高的肺部沉积率。

一种环索奈德福莫特罗干粉吸入剂，含有(A)环索奈德或其一水合物、(B)富马酸福莫特罗或其水合物以及药学上可接受的载体，所述的载体为载体A、载体B和载体C的混合物；以重量比计算，所述载体A在载体混合物中所占比例为2-8％，载体A的d(0.9)小于10μm；所述载体B在载体混合物中所占比例为40-60％，载体B的d(0.9)为100-120μm；所述载体C在载体混合物中所占比例为40-60％，载体C的d(0.9)为160-180μm。