[发明专利]一种纳米粒子组合物及其在抗肿瘤血管生成中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种纳米粒子组合物及其在抗 肿瘤血管生成中的应用。

背景技术

恶性肿瘤(癌症)是人类的重大疾病,加强新型抗肿瘤药物的研究和开发具有十分 重要的意义。全球现有恶性肿瘤患者超过2200万人，每年新诊患者达1010万人，每年死于肿 瘤超过620万例。我国现有恶性肿瘤患者至少300至400万人，每年新诊患者超过160万人，年 死亡人数超过130万。随着我国经济和社会的快速发展、平均寿命的延长、饮食结构和环境 因素的改变，肿瘤发病率和死亡率呈迅速上升趋势，疾病谱也发生了重大变化，目前在农村 地区人口肿瘤居死因第三位(107.1/10万人)，而在城市人口死因中已位居第一(126.0/10 万人)。手术、放疗和化疗是肿瘤的常规治疗手段。手术、放疗只适合于局部发生的肿瘤；对 已发生转移的中晚期肿瘤，细胞毒性化疗药物仍是一线治疗方案；然而，长期以来，常规化 疗药物一直存在毒副作用大，病人耐受性差，长期使用引起赖药性等等问题；而对一些对化 疗药物不敏感的肿瘤类型，患者还处于无药可治的状态。因此，开发低毒、高效及肿瘤靶向 性特性的抗癌治疗技术，成为当前研究及治疗的重点。

肿瘤的基因治疗是当前肿瘤生物治疗研究的热点之一。它是利用载体转导遗传物 质(DNA,RNA)到机体细胞，通过表达治疗基因或者调控目的基因的转录及表达，特异性的干 涉肿瘤组织的生长、发育而达到抑制或者清除肿瘤的目的。除了具有靶点明确，低毒、病人 易耐受的生物药物的优点之外，基因药物与蛋白药物相比还拥有以下优点：1、转导基因进 入人体细胞后，完全利用细胞自身的蛋白转录及修饰系统产生治疗蛋白与生理蛋白功能更 接近；2、可通过对编码基因开放读码框架中转录元件的分子生物学改造，实现持续、高效及 组织细胞特异性的治疗蛋白表达；3、针对肿瘤患者的个体化差异，设计治疗基因，制作工艺 简单，可以实现快速有针对性的患者个体化治疗。自1990年第一个基因治疗药物被美国FDA 批准进行临床测试以来，在欧美国家已经有超过1000个基因治疗方案在进行临床测试，其 中60％是用于治疗肿瘤。多个治疗基因在临床测试中显示了明确的抗肿瘤功效；或者联合 化疗、放疗使用，减少化其毒副作用，提高病人的可耐受性。已经被临床测试的基因包括：抑 癌基因、肿瘤免疫治疗基因、在抗肿瘤血管生成中的基因、致死基因等等。然而，迄今为止， 没有一个基因药物被欧美国家批准进入市场。缺乏高效、安全的基因药物传递技术是限制 基因治疗临床应用的一个主要问题。

病毒载体是当前基因治疗使用的主流载体。基于与生俱来、结构精巧的基因转导 系统，这些人工重组病毒显示了高的基因转染效率、优秀的生物相容性。然而，1999年逆录 病毒基因治疗导致两个儿童患者产生细胞恶变的事件，使人们对基因组整合性病毒载体的 生物安全性问题产生了质疑！非病毒基因传递技术是近年发展的新兴基因传递技术。它主 要是使用正电子聚合物(polymer)通过静电相互作用，包裹和浓缩长链的基因(DNA或者 RNA)药物形成粒子，以避免基因药物的降解及促进基因的转导。与病毒载体相比较，非病毒 载体具有生物安全性好、制作简单、成本低、免疫原性小，而且容易进行化学修饰等优点。基 于这些优势，非病毒载体得到基因治疗学家愈来愈多的关注。近十年来，众多的化学生物学 家合成了大量的非病毒载体,包括：多种脂质体及其衍生物；多种多聚亚胺(PEI)、多聚赖氨 酸(PLL)，Dentrimers,壳聚糖(Chitosan)及其衍生物等等。然而，商业提供的基因转染试剂 还存在毒性大、只适合瞬时转染、缺乏肿瘤靶向性等等，远不能适应临床基因治疗应用需 求。