[发明专利]拟胰岛淀粉样多肽化合物与聚乙二醇的非-凝聚生物缀合物

说明书

本发明一般涉及拟胰岛淀粉样多肽（amylin)化合物与聚乙二醇的新型非-凝聚生物缀合物，及其主要在与胞外淀粉样蛋白沉积或积累有关的疾病的治疗中的用途，所述疾病促成全身性器官例如胰腺功能障碍或衰竭。

本发明一个具体的实施方案，不排除任何其它，涉及天然或合成的人胰岛淀粉样多肽与聚乙二醇的生物缀合物，及其在糖尿病和胰腺β-细胞膜表面上胰岛淀粉样多肽寡聚体积累引起的毒性作用的治疗中的用途。所述积累促成糖尿病的发病。因此保存（preserve）在糖尿病患者中已经恶化的那些细胞是本领域所寻求的益处。

发明背景

胰岛淀粉样多肽，胰岛的一种淀粉样蛋白多肽，其被鉴定为CASRN:106602-62-4，为响应进食与胰岛素共分泌的胰腺β-细胞激素，并补充胰岛素对餐后葡萄糖控制的效果。其为37个氨基酸的多肽，以100:1的胰岛素：胰岛淀粉样多肽比例与胰岛素共分泌。

已经知道胰岛淀粉样多肽在糖尿病和肥胖中的有益活性：增加饱腹感导致食物摄取减少和由此引起的体重减轻；减慢胃排空、改善的具有餐后峰值葡萄糖代谢概况和降低糖尿病患者中的胰高血糖素水平。

1型糖尿病患者实际上无天然胰岛淀粉样多肽产生，而长期存在的2型糖尿病患者具有比健康个体低的水平。

由于其理化性质，结构上未修饰的胰岛淀粉样多肽用作药学活性物质是不可能的。其在水溶液中有限的溶解度导致了更可溶的拟胰岛淀粉样多肽化合物，普兰林肽的开发，其中将鼠胰岛淀粉样多肽的37个氨基酸中的三个用脯氨酸替换。存在一个普兰林肽的相应市售产品，名为Symlin^?。

尽管普兰林肽的溶解度大于人胰岛淀粉样多肽，但与人相比普兰林肽和鼠胰岛淀粉样多肽更相似，并且在中性pH中不具有良好的稳定性，因此产品Symlin^?作为酸溶液提供。与人胰岛淀粉样多肽相比鼠胰岛淀粉样多肽显示减少的淀粉样蛋白凝聚倾向，提示了胰岛淀粉样多肽和拟胰岛淀粉样多肽物质的一般倾向。该产品作为皮下注射剂临餐前给予，旨在增加餐后胰岛淀粉样多肽水平。由于其10-15min的短半衰期，这样的普兰林肽注射剂作为一系列峰增加血流中的胰岛淀粉样多肽浓度，不能恢复禁食期间的胰岛淀粉样多肽基础水平。在科学文献中，已经将普兰林肽与增加的胰岛素-诱导的严重低血糖和其它有害作用例如恶心、呕吐、厌食症和疲劳风险关联。

技术文献似乎并未集中在对人胰岛淀粉样多肽的凝聚倾向或胰岛淀粉样多肽沉积及其对胰腺β-细胞膜的有害作用的解决方案上；并且无解决方案可用。

不受理论束缚，有迹象表明β-细胞质膜上的胆固醇为调节所谓的胰岛淀粉样多肽聚合及其在所述膜上沉积的关键因子。胆固醇在质膜中缺乏或低水平—这为糖尿病的普通方面—抑制胰岛淀粉样多肽寡聚体的内化，并促成胞外积累，增强该状态的胰岛淀粉样多肽细胞毒性，所述毒性导致β-细胞凋亡或破坏。另一方面，单体胰岛淀粉样多肽的细胞内化不依赖质膜的胆固醇含量。

简言之，一系列研究将β-细胞质膜表面上的胰岛淀粉样多肽聚合和沉积—伴随相应的毒性—与胆固醇的缺乏或较少存在和/或与增加的2型糖尿病严重性关联。

到目前为止，尚无已知用于控制血糖过多并且还抑制人胰岛淀粉样多肽或拟胰岛淀粉样多肽化合物聚集的药剂或药学活性物。

本发明一般旨在人胰岛淀粉样多肽与聚乙二醇的缀合，及其对于抑制胰岛淀粉样多肽胞外聚集而不诱导与胰岛淀粉样多肽寡聚体和簇形成相关的毒性的用途。

下面的文字应以下列方面理解：(1)胰岛淀粉样多肽与聚乙二醇的生物缀合物的提及还包括拟胰岛淀粉样多肽化合物与聚乙二醇的生物缀合物；(2)表述“拟胰岛淀粉样多肽化合物”还包括，为便于表达，人胰岛淀粉样多肽，天然或合成的，(3)糖尿病的提及还包括与拟胰岛淀粉样多肽化合物的凝聚/沉积直接或间接相关的其它疾病和功能障碍。

本发明生物缀合物，特别是人胰岛淀粉样多肽的生物缀合物的使用显示多种益处，特别是较高的糖尿病生物体稳定性，其作为下列性质的药剂的期需特征受到医师的高度推荐：

-与胰岛淀粉样多肽和拟胰岛淀粉样多肽物质例如普兰林肽相比血浆半衰期增加，因此允许在血流中更持久；

-较低的剂量或较少的注射模拟天然胰岛淀粉样多肽的作用；

-良好的血糖过多控制；

-减少的恶心；

-与饮食有关的高饱腹感；

-减小的胃排空速度；

-比人胰岛淀粉样多肽高的溶解度；

-降低胰高血糖素水平，因此改善葡萄糖控制。

附图简述