[发明专利]一种制备溴丁酮的方法

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，尤其是涉及一种药物中间体的合成方法。

背景技术

溴丁酮是重要的生物医药中间体，可广泛应用于各种药物的合成当中。其分子量小，结构独特，可以衍生出多种下游产品，就有广泛的用途。目前，合成溴丁酮还没有很好的放大生产方法，严重阻碍了其下游产品的开发和其在生物医药领域的进一步发展。

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供一种新的合成溴丁酮的方法，其可以克服溴丁酮在放大生产上的种种不利因素，并且具有原料低廉、路线短、无危险试剂的使用、收率高等特点，使得该产品能够进行规模化生成，且价格低廉，便于推广。

本专利解决其技术问题所采用的技术方案是：以丙酰乙酸甲酯为起始原料，经过氯代、脱羧反应后得到氯丁酮，然后溴代得到溴丁酮，总收率可达到50％以上，具体反应路线如下：

具体步骤可以为：

(1)氯代反应

将丙酰乙酸甲酯溶于无水二氯甲烷中，降温至2℃滴加二氯亚砜，滴加完毕后升至室温25℃，搅拌8小时，TLC检测反应完全；将反应液直接浓缩得到产品2；

(2)脱羧反应

将化合物2溶于质量浓度为35％的盐酸中，搅拌均匀，升温至80℃搅拌3小时，TLC检测反应完全；停止加热降至室温，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用碳酸钠溶液洗涤，调至碱性，用分液漏斗分液，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钙干燥，浓缩后得到产品3；

(3)溴化反应

将化合物3溶于四氢呋喃中，加入溴化苯，搅拌均匀，加热回流8小时，TLC检测反应完全；降至室温，将反应液过滤后，滤液浓缩干得到产品4。

上述步骤(1)中丙酰乙酸甲酯与二氯亚砜的质量比为1:1.04，步骤(3)中化合物3与溴化苯的质量比为1:1.45。

本专利的有益效果是，反应中避免了危险化学试剂的使用、降低了反应成本、提高了反应收率，操作简单，容易纯化，可以进行放大生产。本专利采用常规的反应操作过程，以丙酰乙酸甲酯较为低廉的原料作为起始反应物，经过简单的氯代、脱脂和溴代反应，得到最终产品，并且反应中避免了危险化学试剂的使用、降低了反应成本、提高了反应收率，操作简单，容易纯化，可以进行放大生产，使得该化合物的放大容易实现。

本发明的方法以丙酰乙酸甲酯为起始原料，原材料便宜易得，降低了工业化生产的成本，解决了放大生产成本昂贵的缺点。经过氯代、脱羧和溴化反应，合成路线短、无危险试剂的使用、收率高，使得该产品能够进行规模化生成，且价格低廉，便于推广。

具体实施方式

下面对本发明进一步说明：

实施例一

(1)氯代反应

将10g丙酰乙酸甲酯溶于无水二氯甲烷50mL中，降温至2℃滴加二氯亚砜10.4g，滴加完毕后升至室温25℃，搅拌8小时，TLC检测反应完全。将反应液直接浓缩得到11.6g产品2，收率为92％。

(2)脱羧反应

将10g化合物2溶于质量浓度为35％的盐酸20mL中，搅拌均匀，升温至80℃搅拌4小时，TLC检测反应完全。停止加热降至室温，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用碳酸钠溶液洗涤，调至碱性，用分液漏斗分液，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钙干燥，浓缩后得到5.5g产品3，收率为84.5％。

(3)溴化反应

将10g化合物3、溶于四氢呋喃100mL中，加入溴化苯14.5g，搅拌均匀，加热回流8小时，TLC检测反应完全。降至室温，将反应液过滤后，滤液浓缩干得到11.6g产品4，收率为81.8％。

实施例二

(1)氯代反应

将100g丙酰乙酸甲酯溶于无水二氯甲烷50mL中，降温至2℃滴加二氯亚砜104g，滴加完毕后升至室温25℃，搅拌8小时，TLC检测反应完全。将反应液直接浓缩得到116g产品2，收率为92％。

(2)脱羧反应

将100g化合物2溶于质量浓度为35％的盐酸200mL中，搅拌均匀，升温至80℃搅拌3小时，TLC检测反应完全。停止加热降至室温，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用碳酸钠溶液洗涤，调至碱性，用分液漏斗分液，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钙干燥，浓缩后得到55g产品3，收 率为84.5％。

(3)溴化反应

将100g化合物3、溶于四氢呋喃1000mL中，加入溴化苯145g，搅拌均匀，加热回流8小时，TLC检测反应完全。降至室温，将反应液过滤后，滤液浓缩干得到116g产品4，收率为81.8％。