[发明专利]糖皮质激素组合物治疗重度和不受控哮喘的用途

说明书

本申请是申请日为2010年2月3日、申请号为201080006616X、发明名称为“糖皮质激素组合物治疗重度和不受控哮喘的用途”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及糖皮质激素组合物治疗重度和不受控哮喘的用途。

发明背景

本发明涉及治疗重度和不可控哮喘用的方法、器具和组合物。其提供将高剂量的合适的可吸入皮质类固醇输送至下肺的小和中心气道而不需要同时给药口服皮质类固醇或明显降低对口服皮质类固醇的这种同时给药的需要的手段。该方法显著提高雾化的可吸入皮质类固醇输送到中心和下周肺的支气管、细支气管和肺泡中并减少皮质类固醇沉积到上肺的支气管和气管以及口咽区域中并由此显著减少或完全消除与高剂量可吸入皮质类固醇的给药相关的不合意的继发（例如口咽）症状。该方法利用允许由于重度和不可控哮喘而具有受损的呼吸型式的哮喘患者的治疗参数个体化的器具。

哮喘在全世界是慢性发病率和死亡率的主要成因并且是最盛行的慢性病之一，估计3亿人患有此病症。

哮喘患者可能具有容易用经口、全身或吸入疗法控制的轻度形式的哮喘或难以控制和治疗的重度形式的哮喘。重度形式的哮喘与增强的支气管高反应性和与慢性重度和不受控或差受控的哮喘症状相关。

已做出许多控制哮喘的尝试，特别着重于控制和治疗重度和不可控哮喘发作的患者。但是，由于各个体对环境触发因素的反应程度独一无二，哮喘不同地影响各患者。这自然影响各种药疗和治疗的给药类型、剂量和途径。

Global Initiative for Asthma (GINA)哮喘指南已确定哮喘严重程度的测定。重度和不可控哮喘被GINA指南分类为阶段IV和阶段V，通常要求与吸入皮质类固醇联合给药口服皮质类固醇。对阶段IV而言，优选治疗是将中至高剂量的吸入皮质类固醇与长效吸入β-激动剂联合。对阶段V而言，通过口服糖皮质类固醇进一步补充上述药疗法。这两种治疗都已知造成严重副作用或与严重副作用相关联，且长期使用高剂量的吸入皮质类固醇可能加重这些副作用。

如上所述，为成功治疗重度和不可控哮喘，已做出许多尝试。这些尝试包括开发新的更有力的药物，例如更有力的皮质类固醇氟替卡松以及实施肺给药的新喷雾技术。

Eur. J. Clin. Pharmacol, 57:637-41 (2001)描述了在健康志愿者吸入输送丙酸氟替卡松中比较大体积储雾罐（spacer）和氟替卡松喷雾器（FP-neb）的研究。大体积（750毫升）储雾罐据显示产生比喷雾器高大约七倍的相对肺剂量。这一参考文献表明，气雾剂输送效力取决于用于这种输送的器具。

Respir. Med., 93(10):689-99 (1999)描述高剂量（4000 μg/天/bid）吸入丙酸氟替卡松的口服类固醇节约作用。口服给药的强的松的减少在每天接受4000微克丙酸氟替卡松的组中明显高于每天1000微克的组。但是，值得注意的是，使用这种技术，所有患者中高百分比（37%）的患者中断4000微克治疗，可能由于严重副作用的高出现率。

J. Allergy Clin. Immunol., 103:267-75 (1999)描述在接受每天两次给药的500或1000微克丙酸氟替卡松的重度慢性哮喘患者中的口服皮质类固醇节约作用和改善的肺功能。尽管这种治疗消除对口服强的松的需要，但在这种治疗过程中观察到与吸入皮质类固醇相关的局部不良作用。

Br. J. Clin. Pract., 48:15-8 (1994)评估丙酸氟替卡松在哮喘儿童中的长期安全性。51%患者甚至在经干粉吸入器每天两次给药50或100微克的如此低剂量下也报告不良作用。

Cochrane Database Syst. Rev., 2:CD002310 (2004)评论丙酸氟替卡松用于治疗慢性哮喘的效力并将其作用与倍氯米松和布地缩松的相比。该研究表明，以倍氯米松或布地缩松的日剂量的一半给药的丙酸氟替卡松导致第一秒用力呼气量（FEV1）改善。不幸地，由于氟替卡松更多沉积在上肺，其也具有更高的咽炎和其它不良副作用的风险。

Cochrane Database Syst. Rev., 3:CD003534 (2005)描述以不同剂量使用吸入氟替卡松。尽管每天接受2000微克丙酸氟替卡松的患者比每天1500或1000微克的那些更可能降低对口服强的松龙的需要，但声嘶和口腔念珠菌病在这些较高剂量下明显更高。