[发明专利]Vibsane型二萜衍生物及其药物组合物和应用

说明书

技术领域：

本发明属于药物技术领域，具体地，涉及vibsane型二萜衍生物，以其为活性成分的药物组合物，其制备方法，以及它们在制备治疗或预防阿兹海默症及其它神经退行性疾病药物中的应用。

背景技术：

阿兹海默症（Alzheimer’s disease,AD）是继心脑血管疾病及恶性肿瘤后严重威胁人类健康的神经退行性疾病。据统计，2006年，全球AD患者有2千6百万，预计到2050年，将会有近1亿的AD患者，到那时，每85个人中就一名AD患者（Brookmeyer,R.,Johnson,E.,Ziegler-Graham,K.,Arrighi,M.,Alzheimer’s&Dementia,2007,3,186）。而目前市售防治AD的药物中，没有一种可以治愈AD，根据个体差异，部分药物可以达到缓解AD症状与延缓AD恶化的作用，但是这远不能降低AD患者的增长趋势。因此寻找有效的AD药物是一项历史重任。

AD一个重要的病理学特征是大脑中的神经细胞缺失，目前认为较好的治疗思路是防止神经细胞死亡与在退行区域促进生成新的神经细胞。神经增长因子（nerve growth factor,NGF）是一类存在于神经系统中的神经营养因子，它对神经增长起到重要的调节作用，因此类NGF活性或可以促进NGF发挥其作用的小分子可以作为治疗AD的有效药物（Cowan,W,M.,Annu.Rev.Neurosci.2001,24,551）（Tang,W,X.,Kubo,M.,Harada,K.,Hioki,H.,Fukuyama,Y.,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2009,19,882）。

天然产物具有结构复杂性和多样性，是大自然经过几千年甚至上万年漫长的进化选择出来的，因此天然产物来源的具有NGF促进活性的化学小分子可能表现出更为出色的药理活性。

基于此，本发明设计以骨架独特而自然界中含量较大的vibsanin B二萜为模板，通过简单的重排反应（Fukuyama,Y.;Minami,H.;Takaoka,S.;Kodama,M.;Kawazu,K.;Nemoto,H.,Tetrahedron Letters,1997,38,1435）合成具有新颖骨架类型的二萜化合物，以发现具有NGF促进活性的化合物，并充分利用植物资源。

发明内容：

本发明的目的在于：提供一类新的vibsane型二萜衍生物，以其为活性成分的药物组合物，其制备方法，以及vibsane型二萜衍生物及其药物组合物在制备预防或治疗阿兹海默症及其它神经退行性疾病的药物中的应用。

本发明的上述目的是通过如下的技术方案得以实现的：

式（I）所示的vibsane型二萜衍生物或其药用盐，

式中小写字母a、b代表独立的双键或单键，用表示；Y为O或N原子；

其中a为双键时，R₂不存在，R₁选自醛基、羧基、羟甲基、亚甲基卤素（-CH₂X）、C_1-10烷氧基、C_1-10酯基、-CH₂NH₂/-CH₂NR₂，其中R为H和C_1-10烷基或都为C_1-10烷基；a为单键时，R₂为H，R₁选自醛基、羧基、羟甲基、亚甲基卤素（-CH₂X）、C_1-10烷氧基、C_1-10酯基、-CH₂NH₂/-CH₂NR₂，其中R为H和C_1-10烷基或都为C_1-10烷基；R₂可以是任意具亲核性基团（如，丙二酸酯、丙酮等），R₁为亚甲基（CH₂）；