[发明专利]一种阿西替尼组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿西替尼药物组合物及其制备方法。

背景技术

肾细胞癌(renal cell carcinoma，RCC)是一种最常见的肾脏癌症。全世界每年有超过21万人被诊断为RCC，导致将近10万多人死亡。在过去的半个世纪，RCC的发生率不断上升，仅在美国，自1950年以来，其发生率和致死率就分别增加了126%和36.5%。RCC的自然病史难以预料，其临床表现又错综复杂，除局部症状(疼痛、血尿和肾肿块)外，更为常见的是全身性(发热、贫血、肝病和神经肌肉病)和内分泌性症状(红细胞增多、高血压和高血钙)。因此，尽管近年来诊断方法取得了进展，大约有30%RCC就诊时已发生转移，而局部性癌(I~III期)行根治性肾切除术后多半会发生转移，寻求晚期肾细胞癌(ARCC)的有效治疗已刻不容缓。

ARCC常对化学治疗和细胞因子如白细胞介素-2( interleukin-2，IL-2)或干扰素-α(interferon-α，INFα)耐受。ARCC中希佩尔-林道(vonHippel-Lindau，VHL) 基因功能的缺失导致血管内皮生长因子(vascular endothelial growthfactor，VEGF)途径失调，VEGF蛋白过度表达和肿瘤血管增生。靶向VEGF途径的抗血管增生药物包括VEGF受体(VEGFreceptor，VEGFR)抑制剂(苏尼替尼索拉非尼和帕唑帕尼)和贝伐珠单抗的临床应用，迄今，阿西替尼已是FDA批准治疗ARCC的第7个药物，极大地改善了患者的治疗效果。

阿西替尼(axitinib，商品名Inlyta^?)，由辉瑞公司研发，于2012年1月27日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗其他药物治疗无效的ARCC。本品是一种口服用药的第2代VEGFR抑制剂，选择性作用于VEGFR1，VEGFR2和VEGFR3，通过抑制VEGF介导的内皮细胞增殖和存活，起到抑制肿块生长和癌症进展的作用。多项临床试验研究表明，阿西替尼对接受过多种药物治疗无效的ARCC患者显示出了临床活性。

阿西替尼的化学名为：N-甲基-2-((3-((1E)-2-(吡啶-2-基)乙烯)-1H-吲唑-6-基)硫)苯，其结构式为：

从FDA、EMEA等机构网站查询，目前只有阿西替尼片剂上市销售。片剂规格为，规格为1mg、5mg。但在临床上对于部分患者特别是儿童，老人，或其他吞咽困难患者，片剂大大降低了患者服药的顺应性。另外由于片子中不含矫味剂，而药物有苦味，因此对于患者服用也产生了诸多不便。

发明内容

本发明提供了一种阿西替尼颗粒剂，其目的在于提供一种质量稳定，适合不能吞咽的患者服用。另外还提供了其颗粒剂的制备方法，采用传统的设备进行生产，适合进行大规模生产。

本发明公开一种阿西替尼颗粒剂，颗粒剂中含有阿西替尼作为活性成分，以及填充剂，润滑剂，崩解剂和矫味剂。

其填充剂为乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种。优选甘露醇，乳糖。矫味剂用来掩盖药物的苦味，其选自于阿斯帕坦、薄荷脑、糖精、糖精钠中的一种或几种。优选自薄荷脑，阿斯帕坦。崩解剂主要选自于交联聚维酮，润滑剂主要包括二氧化硅和硬脂酸镁。

用于改善流动性或保证干法造粒过程中，物料与机器有较好的润滑效果。

为了得到粒径合适的颗粒，同时也为了保证装量的稳定性，药物在处方中的比例在0.5-1.5％之间，填充剂的比例在75-95％之间，另外崩解剂在处方的比例为5-15％之间，矫味剂的比例为0.5-5％之间，润滑剂的比例在0.5-3％之间。

本发明制备的阿西替尼颗粒剂具有如下特点：制剂崩解迅速，能快速在水中溶解。

颗粒剂中含有矫味剂，能掩盖阿西替尼的苦味，相对片剂而言具有更好的口感，有利于改善病人的服药顺应性。

药物溶出速率与片剂类似，均能保证在pH1.0的盐酸介质，50rpm，1000ml，桨法的

条件下，15min溶出大于85％。能保证产品与原研片剂的生物等效性。

根据本发明，制备阿西替尼颗粒剂可采用干法造粒工艺或湿法造粒工艺。

以干法造粒工艺制备阿西替尼颗粒剂，包含如下步骤：

A、将原料与辅料进行混合，

B、通过辊压法制备得到片状物，

C、片状物过筛得到颗粒，

D、颗粒选择性的与其他辅料混合，

E、将混合后的颗粒装袋制备为成品。