[发明专利]α-氯-4氟苯基苄基酮的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学领域，更为具体的说是涉及药物化学领域，更为具体的说是涉及α-氯-4氟苯基苄基酮的合成方法。

 

背景技术

化合物（4）是一种重要的药物中间体。目前行业内有多种化合物（4）的合成方法，以苯乙酸为起始原料，合成化合物（4）是其中之一，其合成路线如下：

。

我们发现，在这种合成路线下，α位氯化的难度高，副产物多，有氯气二取代产物；进而造成目标产物收率低，目标产物的纯化工艺要求高，投入大，因此在工业上的应用受到限制。

扁桃酸的合成较为容易，且其成本较低，因此改进扁桃酸制备化合物（4）的制备工艺是目前制药领域一个研究的重点。

我们的目的在于：通过合成路线的改进，提高化合物（4）的产量及纯度，简化后续纯化工艺。使得以扁桃酸为起始原料合成化合物（4）满足工业化生产的需求。

 

发明内容

针对传统制备工艺中苯乙酸合成化合物（4）成本高，工艺复杂，不适应于工业化生产的问题，本发明提供了一种全新的用扁桃酸合成α-氯-4氟苯基苄基酮的合成方法。

本发明的技术方案如下：

1、α-氯-4氟苯基苄基酮的合成方法，所述α-氯-4氟苯基苄基酮的合成路线如式1所示：

（式1）

2、所述化合物（3）的合成路线如式2所示：

（式2）

3、所述化合物（2）的合成路线如式3所示：

（式3）。

4、进一步地，我们公开了α-氯苯乙酰氯与氟苯在溶剂中发生傅克酰基化反应生成α-氯-4氟苯基苄基酮，具体的合成步骤为，将α-氯苯乙酰氯溶解于有机溶剂中；在-10~0℃的温度条件下滴入氟苯，保持反应温度在50~90℃；α-氯苯乙酰氯与氟苯的混合摩尔比为1:1.2-1:10，α-氯苯乙酰氯与三氯化铝摩尔比为1:0.5-1:2。

5、同时，我们还公开了所述α-氯苯乙酸与酰氯化试剂反应合成α-氯苯乙酰氯；所述反应温度为20~80℃，所述α-氯苯乙酸与酰氯化试剂的混合摩尔比为1:1.1~1:5。

6、同时我们还进一步公开了扁桃酸合成α-氯苯乙酰氯的步骤为：

（1）扁桃酸和醇在酸的催化下合成扁桃酸酯；这里的醇可以是甲醇、乙醇、异丙醇等，特别优选为乙醇。酸可以是氯化氢、浓硫酸、对甲苯磺酸，优选氯化氢。反应温度为30~80℃。扁桃酸和醇的混合质量比为：1:2~1:10。扁桃酸和酸的摩尔比为：1:0.1~1:0.3。

（2）扁桃酸酯在二氯亚砜作用下合成α-氯苯乙酸乙酯；这一反应的温度优选为30~80℃。反应优选在二氯亚砜、甲苯或者二氯甲烷溶剂中完成。扁桃酸酯与二氯亚砜的摩尔比为：1:1.1~1:2。

（3）α-氯苯乙酸乙酯酸性水解成α-氯苯乙酸。这里酸性水解是指在醋酸、盐酸或者稀硫酸水溶液中完成。

7、在第四技术方案中我们进一步优选，所述溶剂是氟苯、卤代烃、或者硝基苯。

8、在第五技术方案中，我们进一步限定酰氯化试剂为二氯亚砜或者草酰氯。

9、同时，在第五组或者是第八组技术方案中，我们优选所述的反应溶剂为二氯亚砜、草酰氯、氯代烃或者甲苯。

采用本发明所公开的技术方案，将α位的氯代作为第一步反应，并配合相应的合成参数，从而使得以扁桃酸为起始原料，合成化合物（4）三步合成的总得率达到了67.8%，并且反应中产生的副产物少，目标产物的纯度高、纯化容易，适应于工业化生产。

具体实施方式

实施例1

（式3）

合成方法具体描述为：  在1 L的三口瓶中加入152 g 扁桃酸和300 mL无水乙醇，通入10g氯化氢，体系加热至78℃，充分反应，反应完全后将反应液浓缩得到174g 扁桃酸乙酯。向浓缩液中加入131g二氯亚砜，加热至78℃，反应2h，充分反应后，加入醋酸250 ml，浓盐酸150 ml，继续加热保持100℃反应2h后，减压蒸馏，得到143g α-氯代苯乙酸，收率84%。 

实施例2

（式2）

合成方法具体描述为：取实施例1中获得的化合物（2）85 g，加入到500 ml三口瓶中，以100 mL甲苯溶液溶解后，加入二氯亚砜62g，充分溶解混匀，室温搅拌2h，然后加热，回流反应0.5h。所得溶液减压浓缩至不再有液体被蒸出，得到90gα-氯代苯乙酰氯，收率95%。

 

实施例3

（式1）