[发明专利]一种胞嘧啶核苷及其衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备工艺，具体地，涉及一种化学方法制备胞嘧啶核苷（简称，胞苷）及其衍生物的方法。

背景技术

胞嘧啶核苷及其类似物主要用于生产抗肿瘤、抗病毒药物的中间体，是制造阿糖胞苷（Ara-CR）、环胞苷（Cyclo C）、三磷酸胞苷（CTP）、胞二磷胆碱（CDP-Choline）等药物的主要原料。胞苷产品的开发，可以为一系列胞苷类药物和生化试剂提供充足的原料，对基因工程和医药工业的发展起到一定的推动作用。

在胞嘧啶核苷及其类似物的化学合成中，糖基化反应是合成过程中的重要步骤。

欧洲专利EP 0136693报道了用路易斯酸作催化剂制备胞苷及其衍生物。其特点是合成过程中以SnCl₄、三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯（TMSOTf）为催化剂催化氨基氢被保护的胞嘧啶与糖基缩合得到胞嘧啶核苷。但是该方法收率低，无法进行工业化生产。

Vorbruggen H等人以全硅基化的胞嘧啶与1-2,3,5-三苯甲酰核糖在路易斯酸的作用下经缩合，脱保护制备胞苷。

以上两种制备胞嘧啶的方法都是分别以路易斯酸作催化剂。当采用单个路易斯酸，由于胞苷合成对于酸性强度的特殊要求，单个四氯化锡、三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯，与三甲基硅烷基全氟丁磺酸酯均存在酸性不完全匹配的问题，将导致异构中间体σ-络合物的生成，从而导致异构产物N(3)-核苷的生成，对产物的纯度产生影响。

因此，亟需开发一种合成胞苷及其衍生物的收率高，成本低的新方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种高收率、低成本的合成胞苷及其衍生物的方法。

为达到上述目的，本发明提供了一种胞嘧啶核苷及其衍生物的制备方法，该方法是以化合物II与化合物III为原料，在有机溶剂中，以含氟复合催化剂催化，在50～200℃下反应5～48h，得到胞嘧啶核苷，即化合物Ⅰ，路线如下：

；

其中，L选自卤素、C1-C4烷烃酰基、C1-C4烷烃磺酰氧基、芳基磺酰氧基、取代的烷基磺酰氧基或取代的芳基磺酰氧基中的任意一种； P为H或-OR₁；R₁、R₂、R₃为羟基保护基，R₁、R₂、R₃分别选自C1-C4烷烃酰基，芳基甲酰基或取代的芳基甲酰基中的任意一种；R₄为硅基保护基，选自C1-C7三烷基硅基中的任意一种。

上述的胞嘧啶核苷及其衍生物的制备方法，其中，所述的R₁、R₂、R₃选择乙酰基、苯甲酰基、对甲苯甲酰基、对硝基苯甲酰基，联苯甲酰基或苯基上有卤素取代的苯甲酰基中的任意一种。

上述的胞嘧啶核苷及其衍生物的制备方法，其中，所述的L选择氯、溴、碘、乙酰氧基、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基。

上述的胞嘧啶核苷及其衍生物的制备方法，其中，所述的R4选择三甲基硅烷基、异丙基二甲基硅烷基、甲基二异丙基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基中的任意一种。

上述的胞嘧啶核苷及其衍生物的制备方法，其中，所述的有机溶剂选自卤代烷烃、取代苯、醚类、腈类中的任意一种以上。

上述的胞嘧啶核苷及其衍生物的制备方法，其中，所述的有机溶剂选自1，2-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，2，2-三氯乙烷、乙腈、苯甲腈、丙腈、对甲基苯甲腈、甲苯、二甲苯、对二甲苯、苯甲醚、二苯醚、或取代二苯醚中的任意一种以上。

上述的胞嘧啶核苷及其衍生物的制备方法，其中，所述的含氟复合催化剂选自三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯与四氯化锡的混合物，或三甲基硅烷基全氟丁磺酸酯与四氯化锡的混合物，或三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯与三甲基硅烷基全氟丁磺酸酯与四氯化锡的混合物。

上述的胞嘧啶核苷及其衍生物的制备方法，其中，所述含氟复合催化剂中三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯与四氯化锡的摩尔比为1:0.1~20；所述三甲基硅烷基全氟丁磺酸酯与四氯化锡的混合物的摩尔比为1:0.1~20；所述三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯与三甲基硅烷基全氟丁磺酸酯、四氯化锡的混合物的摩尔比为0.4~0.6:0.4~0.6：0.1~20。

上述的胞嘧啶核苷及其衍生物的制备方法，其中，所述的化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比为1：1～35；所述的含氟复合催化剂与化合物Ⅱ的摩尔比为1：1～16。