[发明专利]吖啶衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及吖啶衍生物及其制备方法和用途，具体地，本发明涉及式I所示9-苄胺基（苄氧基）吖啶衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

癌症是当今引起人类死亡的第一病因，研发高效低毒的抗肿瘤药物迫在眉睫。以DNA及相关酶为靶点设计的药物是目前研究的热点，已有部分药物用于癌症治疗或进入临床研究阶段，如蒽环类抗肿瘤药物等。作用于DNA靶点的药物可以通过与DNA相互作用，改变DNA的结构形态，如解开DNA的螺旋结构和延长DNA链等等，从而延迟或者抑制DNA的转录和翻译过程。

DNA拓扑异构酶（分为DNA拓扑异构酶I和DNA拓扑异构酶II）在DNA空间结构、复制转录方面都起着重要的作用，其能够调节DNA的拓扑异构变化，导致DNA发生异常，进而引发细胞凋亡，对于细胞生成和增殖都非常重要和必要。DNA拓扑异构酶抑制剂是抗肿瘤药物的一个重要方向。

吖啶类化合物具有三环平面芳香结构，部分吖啶类化合物可以很好的嵌入DNA链中，是DNA的嵌入剂和拓扑异构酶抑制剂。目前已报道的与DNA作用的吖啶类化合物多为苯胺基吖啶类衍生物，而对于苯环及吖啶环之间连接链对肿瘤活性的影响方面的研究鲜有报道。

因而，现阶段，能够作为拓扑异构酶抑制剂的新的吖啶衍生物的研发仍有待加强。

发明内容

本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一类具有DNA连接功能以及对拓扑异构酶有抑制活性的苄胺基及苄氧基吖啶类化合物及其制备方法。

根据本发明的一个方面，本发明提供了式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物，

其中，Z为NHCH₂、NHCH₂CH₂、NHCH₂CH₂CH₂或OCH₂。发明人惊奇地发现，本发明的式I所示化合物即9-苄胺基（苄氧基）吖啶衍生物，具有DNA连接功能，且对拓扑异构酶有抑制活性。进而，本发明的式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物，能够有效用于制备DNA连接物、拓扑异构酶抑制剂及真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂，以及预防和/或治疗的肿瘤药物。

根据本发明的另一方面，本发明还提供了一种制备式I所示化合物的方法。根据本发明的实施例，该方法包括以下步骤：

1）将式II所示化合物与式III所示化合物接触，生成式Ⅳ所示化合物；

2）将式IV所示化合物与无水三氯氧磷接触，生成式V所示化合物；以及

3）将式V所示化合物与式VI所示化合物接触，生成式I所示化合物，

其中，式VI所示化合物为胺类化合物或苄醇类化合物，

发明人发现，利用本发明的方法，能够有效地制备式I所示的化合物即9-苄胺基（苄氧基）吖啶衍生物。根据本发明的实施例，利用该方法制备获得的式I所示的化合物，具有DNA连接功能，且对拓扑异构酶有抑制活性，进而，利用式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物，均能够有效地制备DNA连接物、拓扑异构酶抑制剂及真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂，以及预防和/或治疗的肿瘤药物。

由此，本发明还提供了式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物的用途。

根据本发明的再一方面，本发明提供了式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物，在制备DNA连接物和拓扑异构酶抑制剂中的用途。

根据本发明的又一方面，本发明提供了式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物，在制备真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂中的用途。

根据本发明的另一方面，本发明提供了式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物，在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的用途。

进而，根据本发明的又一方面，本发明还提供了一种预防和/或治疗肿瘤的药物。根据本发明的实施例，该药物的活性成分为式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物。利用上述药物，能够有效地预防或治疗肿瘤。

本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

附图说明

本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：