[发明专利]一种治疗心血管疾病的药物组合物及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种治疗心血管疾病的药物组合物及其制备方法，特别涉及一种前列地尔药物组合物及其制备方法。

背景技术

心脑血管疾病一直是威胁人类健康的重大疾病之一，已成为全球卫生保健和卫生资源的沉重负担。心脑血管疾病的发病率远远高于包括癌症、艾滋病在内的其它疾病，并且已经逐渐升至为威胁人类健康的“第一杀手”。前列地尔是治疗心血管疾病的有效药物之一，特别对于心肌梗死、闭塞性动脉硬化、血栓性脉管炎等症均有良好的治疗效果。

中国专利200710011697.2公开了一种前列地尔纳米粒及其制备方法，该专利中为解决前列地尔的化学及生理不稳定性，使体外稳定性得到增强，同时减少肺循环的灭活作用导致的前列地尔降解，提高患病部位药物浓度及减少药物刺激性等问题，提出了由下列组分制成的前列地尔纳米乳剂：前列地尔，脂质成分，乳化剂，赋型基质及水。但该制剂在工艺中需要加热、控温、蒸发等，工艺繁琐，生产不具有可行性，难于工业化，并且很难保证无菌生产水平。

中国专利200610027594.0公开了一种前列地尔纳米粒及其制备方法，由前列地尔、载体材料、乳化剂制成纳米粒。该制剂需要使用丙酮、二氯甲烷溶解共聚物，但是丙酮、二氯甲烷对黏膜有一定刺激性并且肝毒性较强；并且该制剂使用蒸发法，工艺复杂，不具有生产可行性；另外，制成的纳米粒粒径较大(500nm)，吸收效果差。

中国专利200610034259.3公开了一种前列地尔纳米乳注射剂，由注射用油、乳化剂、等张剂、稳定剂组成，工艺使用了高速分散法及高压均质乳化的方法，工艺简单易工业化生产。但是其制剂使用的等张剂为甘油，油相为注射用大豆油，在临床上容易产生溶血、血尿、肾损伤和过敏等不良反应。

目前上市的前列地尔制剂也存在许多问题：注射用前列地尔中80％以上的前列地尔在肺部失活，因此临床使用的剂量大，注射时间长，不良反应也比较严重。前列地尔静脉注射乳剂虽然能减少用药剂量，但作为一种O/W型乳剂，它的稳定性差，有效期短。

因此既能减少给药剂量，减轻血管刺激性，又能增加稳定性，是前列地尔制剂迫切需要解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗心血管疾病的药物组合物，本发明的另一个目的在于提供该药物组合物的制备方法，本发明药物组合物避免了毒性药用辅料和有机溶剂的使用，能够减少前列地尔制剂的不良反应、减轻血管刺激性；同时生产工艺简单，能够保证无菌生产，降低了生产成本，更易于工业化生产。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

本发明药物组合物由如下原辅料组成：

其中所述乳化剂选自大豆磷脂、大豆卵磷脂、卵磷脂、十二烷基硫酸钠、单甘油脂肪酸酯、三甘油脂肪酸酯、聚甘油硬脂酸酯、聚山梨酯、泊洛沙姆中的一种或几种；优选大豆磷脂；

所述冻干保护剂选自蔗糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、右旋糖苷、木糖醇、山梨醇、果糖中的一种或几种；优选蔗糖、乳糖、甘露醇；

所述抗氧剂选自维生素E、维生素C、α-生育酚、亚硫酸氢钠、甘氨酸、亚硫酸钠中的一种或几种；优选维生素E。

本发明药物组合物的原辅料组成优选为：

本发明药物组合物的原辅料组成进一步优选为：

或

或

本发明药物组合物的制备方法为：

(1)按处方取前列地尔、乳化剂、抗氧剂，加入有机溶剂溶解作有机相；

(2)称取冻干保护剂，加适量注射用水搅拌溶解，加活性碳除热原，过滤后作水相；

(3)在搅拌条件下，将有机相加入水相中，高速剪切制得初乳，然后用高压均质机进行均质，过滤，分装，冷冻干燥即得。

其中步骤(1)中所述有机溶剂选自无水乙醇、氯仿、异丙醇、环己烷和丙酮中的一种或几种，所述有机溶剂的体积为前列地尔的2～15倍；其中所述有机溶剂优选为无水乙醇；无水乙醇的体积优选为前列地尔的8倍；

步骤(2)中所述注射用水的体积是有机溶剂的5～50倍；优选25倍；

步骤(3)中高压均质机均质压力为5000～20000psi，优选10000～15000psi，均质次数为1～3次，优选2次。

本发明药物组合物制剂平均粒径为20-100nm，并且90％小于200nm，粒子大小均一、分布均匀，药物生物利用度更高。