[发明专利]一种新的塞来昔布组合物及其制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的塞来昔布组合物，以及该组合物的制备工艺及其医药用途。

背景技术

关节炎是一种致残性疾病，其临床特征为疼痛、关节变形及活动受限。骨性关节炎为限行性关节疾病，由于进行性关节破坏而导致严重残疾；类风湿性关节炎是由自身免疫紊乱导致的多系统受累的慢性炎症性疾病。

非甾体抗炎药被广泛用于骨性关节炎和类风湿性关节炎的疼痛和炎症的治疗。是通过抑制环氧化酶（COX）的活性而抑制前列腺素和血栓素的形成。COX有两个同功酶：要素酶COX-1和诱导酶COX-2。COX-1酶促的产物参与诸如保护胃肠粘膜、血小板功能、调节肾血流和电解质平衡等生理功能。相反，COX-2促进介导疼痛和炎症过程的前列腺素的形成。传统的非甾体抗炎药对两个同功酶都有不同程度的抑制，在治疗浓度时，它们通过抑制COX-2而产生止痛和抗炎作用。

塞来昔布是一种新一代的非甾体抗炎药，具有独特的作用机制即特异性地抑制COX-2。炎症刺激可诱导COX-2生成，因而导致炎性PG类物质的合成和聚积，尤其是前列腺素E₂，引起炎症、水肿和疼痛。塞来昔布可通过抑制COX-2阻止PG类物质的产生，达到抗炎、镇痛及退热作用。体外及体内试验表明塞来昔布与基础表达的COX-1的亲和力极弱，治疗剂量的塞来昔布不影响由COX-1激活的PG类物质的合成，因此不干扰组织中与COX-1相关的正常生理过程，尤其是胃、肠、血小板和肾等组织中。

但是塞来昔布是一种低溶解、高渗透类型药物，其在水中的溶解度仅为2μg/ml。口服单剂量塞来昔布（200mg）后约3小时达最高血药浓度，其最高血药浓度仅为705ng/ml。塞来昔布与高脂食物同服，会延迟1至2小时达最高血药浓度，同时总体吸收会增加10%到20%。由此看来，在有效的药物赋形剂参与下，提高塞来昔布的溶解度，进而开发塞来昔布新型的口服、注射用药组方已成为当务之急。

专利CN99802185.7报道将塞来昔布原料药粉碎到D₉₀200μm以下，优选1～10μm，最优选5～7μm，按常规方法制成制剂，能够在较短的时间内达到有效治疗浓度。提示塞来昔布与其他原料药一样，颗粒度越小，吸收浓度越高。但是塞来昔布堆密度低，质量轻，粉碎时易粘附在壁上或粘结成团，难以微粉。原研辉瑞公司也仅粉碎到D₉₀ 24μm，且原研剂型为胶囊剂，是因为当塞来昔布的，制备片剂时，容易形成粘性长针状结晶晶态，易融化成硬块。甚至当与辅料混合时，也容易聚结成块，与辅料分享，不仅使药片含量均匀度达不到要求，而且影响吸收。

为了提高塞来昔布的吸收，专利WO0178724将塞来昔布溶入液体聚乙二醇组成药物组合物，该药物组合物的剂型为软胶囊。随后发现塞来昔布在该体系中并不稳定，又加入了能清除自由基的抗氧化剂（CN1292746C）。软胶囊剂型存在两个问题：1、内容物为液体，原料药溶于液体中，易分解增加降解产物的产生，不稳定。2、对溶液总量有限制，如超过1.0ml，吞服有困难。因此，软胶囊对原料药的溶解度有要求，塞来昔布是低溶解度物质，此种剂型限制了其制成大剂量药丸。

专利CN102000018B提到将塞来昔布分散于固体聚乙二醇，然后经过粉碎制备胶囊和片剂，塞来昔布是一种弱酸性药物，若制备固体分散物应加入适量碱化剂可显著改善该类药物的体外释放特点，并呈现明显的非PH依赖性。用聚乙二醇制备塞来昔布分散体是，需要将塞来昔布熔融至聚乙二醇中，温度达到80度左右，高温会使塞来昔布降解杂质增加，且固体分散需要优良的冷却系统，这又给工业大量制造带来了困难。

Swati Rawat等人在“Solubility enhancement of celecoxib using b-cyclodextrin inclusion complexes”【European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 57， (2004) ，263–267】一文中将塞来昔布和β-环糊精以1：1包合形成包合组合物，提高了塞来昔布的溶解度，但其未研究pH值对塞来昔布溶解度的影响，且β-环糊精包合物只能制备固体制剂，如片剂、胶囊剂等，不能制备注射制剂等静脉给药的塞来昔布制剂。

塞来昔布是难溶性弱酸化合物，在水中几乎不溶，溶解度随pH的增大而增大，pH达到12以上才能达到临床需求，但此时容易出现解离，表现出较强的pH依赖性。静脉注射剂对pH的一般要求为3～10，所以能够制备适合于静脉注射的塞来昔布制剂是很难的。