[发明专利]一种左乙拉西坦缓释剂组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及左乙拉西坦缓释剂组合物及其制备方法。

背景技术

左乙拉西坦（levetiracetam）是一种吡咯烷酮衍生物，其化学名称是（-）-（S）-2-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式为C₈H₁₄N₂O₂，分子量为170.21。性状为白色至淡黄色结晶性粉末，水溶解度为104mg/ml。其在氯仿（65.3g/100ml）和甲醇（53.6g/100ml）中易溶，在乙醇中可溶（16.5g/100ml），在乙腈中微溶（5.7g/100ml）并且在正己烷中几乎不溶解。结构表达式如下：

左乙拉西坦由比利时联合化工（UCB）有限公司开发，体外、体内试验显示，左乙拉西坦抑制海马癫痫样突发放电，而对正常神经元兴奋性无影响，提示左乙拉西坦可能选择性地抑制癫痫样突发放电的超同步性和癫痫发作的传播。于1999年被美国FDA批准销售（商品名Keppra），最初用于成人部分性癫痫发作，于2005年又批准其口服片剂和溶液剂用于4岁或以上儿童部分性发作的辅助治疗。左乙拉西坦是极易于溶解和具有高度渗透性化合物，呈线性代谢，个体内和个体间差异小；多次给药不影响其清除率，且无性别、种族和生理节奏差异。左乙拉西坦经口服后迅速吸收，口服绝对生物利用度接近100%，不易与血浆蛋白结合（<10%）。口服给药后，1.3小时销售后血药浓度达到最大，吸收时间与剂量无关，摄取食物不影响吸收速度。左乙拉西坦临床治疗中最常见的不良反应有嗜睡，乏力和头晕，常发生在治疗的开始阶段。随时间推移，中枢神经系统相关的不良反应发生率和严重程度会随之降低，不良反应与剂量没有明显的相关性。

左乙拉西坦最初被描述于专利EP0162036、US4696942和US6107492中。UCB医药有限公司申请的专利CN200680001279.9公开了含有左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法。该组合物包括作为活性成分的左乙拉西坦和相对于药物组合物总重量的2.0至9.0%重量的崩解剂、0.0至3.0%重量的助流剂、0.5%至6.0%重量的粘合剂、和0.0至1.0%重量的润滑剂，及其制备方法。

然而，左乙拉西坦药物剂量较大，考虑临床使用中的依从性受片形及片重的影响，片剂中能使用的辅料量有限，本发明提供的左乙拉西坦缓释剂组合物能有效减少辅料的使用量同时保证左乙拉西坦颗粒具有较好的机械可压性，利用现有的生产设备即可满足生产需求，利于工业化推广。

发明内容

本发明涉及左乙拉西坦缓释剂组合物以及制备左乙拉西坦缓释片的方法，生产得到的片剂可均匀缓慢释药至胃肠道，为临床提供一种疗效稳定、作用持久和给药方便的缓释制剂。左乙拉西坦与缓释材料混合均匀，左乙拉西坦可被缓释材料均匀包裹，附着在缓释材料的骨架上，通过选择骨架成分控制左乙拉西坦的释放速度，达到预期的缓释效果。

本发明的一个方面提供一种左乙拉西坦缓释剂组合物，所述组合物包括：

占所述组合物总重量50-88%的左乙拉西坦；

占所述组合物总重量10-45%的缓释材料，所述缓释材料选自由乙基纤维素、硬脂酸、氢化蓖麻油、羟丙甲纤维素或其组合组成的组；以及

占所述组合物总重量的1.5-9%的润滑剂，所述润滑剂选自由硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉或其组合组成的组。

在一些实施方案中，缓释材料选自乙基纤维素或氢化蓖麻油。

在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。

在一些实施方案中，本发明的组合物包括：

占所述组合物重量的65-75%的左乙拉西坦；

占所述组合物重量的18-30%的缓释材料；以及

占所述组合物重量的2-8%的润滑剂。

在一些实施方案中，本发明的组合物包括：

占所述组合物重量的70-75%的左乙拉西坦；

占所述组合物重量的20-26%的缓释材料；以及

占所述组合物重量的3-6%的润滑剂。

在一些实施方案中，本发明的组合物包括：

占所述组合物重量的68-75%的左乙拉西坦；

占所述组合物重量的18-25%的乙基纤维素；以及

占所述组合物重量的2-8%硬脂酸镁。

在一些实施方案中，本发明的组合物包括：

占所述组合物重量的65%至75%的左乙拉西坦；

占所述组合物重量的22%至32%的硬脂酸；以及