[发明专利]E-3,4-二羟苯乙烯基酮类化合物的制备方法及其作为神经保护药物的应用

权利要求书

1.通式I化合物 

通式I 

其中， 

R为H，或任选地被1-4个选自溴、氯、氟、碘或1-4个碳的饱和烷基、不饱和烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧酰基、烯氧基、芳氧基、羧基、氨基、羟基、氰基、巯基或硝基的取代基取代； 

R’为H或羟基保护基，所述羟基保护基通常指一步或多步反应中具有保护羟基功能的官能团，可为选自取代甲酰基、取代乙酰基、取代丙酰基、取代丁酰基、取代苯甲酰基、取代苯乙酰基、取代苯丙酰基、取代苯丁酰基、取代氨基甲酰基、对甲苯磺酰基、新戊酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、溴乙酰基、甲基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-(三甲基硅基)乙氧基甲基、甲硫基甲基、苯硫基甲基、叠氮甲基、氰甲基、2，2-二氯-1，1-二氟乙基、四氢吡喃基、1-乙氧基乙基、苯甲酰甲基、环丙基甲基、炔丙基、异丙基、环己基、叔丁基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲氧基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、亚甲基缩醛、二苯亚甲基缩酮、二甲亚甲基缩酮、环己亚基缩酮； 

n＝1-5个饱和碳链或不饱和碳链。 

2.权利要求1所述的通式I化合物，其具体化合物为：E-1-(3，4-二羟基苯基)-5-苯基-戊-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二羟基苯基)-5-(3-氯苯基)-戊-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二羟基苯基)-5-(3，4-二羟基苯基)-戊-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二羟基苯基)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-戊-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二羟基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-戊-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二羟基苯基)-6-苯基己-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二羟基苯基)-7-苯基-庚-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二乙酰氧基苯基)-5-苯基-戊-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二乙酰氧基苯基)-5-(3-氯苯基)-戊-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二乙酰氧基苯基)-5-(3，4-二乙酰氧基苯基)-戊-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二乙酰氧基苯基)-5-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)-戊-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二乙酰氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-戊-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二乙酰氧苯基)-6-苯基己-1-烯-3-酮、E-1-(3，4-二乙酰氧基苯基)-7-苯基-庚-1-烯-3-酮。 

3.合成权利要求1和2所述的化合物可按照以下合成路线制备，通过下列反应式将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容； 

4.权利要求3所述的制备方法，当n＝2或4时，以取代苯甲醛或肉桂醛为原料，在碱催化下与丙酮反应生成α，β-不饱和取代苯乙(丁)基甲基酮1a-1e(1g)，随后，经催化氢化反应生成饱和的取代苯乙(丁)基甲基酮2a-2e(2g)，再与3，4-二羟基苯甲醛在催化剂催化下反应生成带有酚羟基的反式α，β-不饱和酮3a-3e(3g)，最后，以碱为催化剂，与酸酐或酰氯反应生成酚羟基被保护的反式目标产物4a-4e(4g)；当n＝3时，以氯丙酮为起始原料，首先与三苯基膦在加热回流条件下反应生成膦盐，再用碱液处理获得wittig试剂，wittig试剂与苯乙醛发生Wittig反应获得α，β-不饱和苯丙基甲基酮1f，随后，经催化氢化反应生成饱和的取代苯丙基甲基酮2f，再与3，4-二羟基苯甲醛在催化剂催化下反应生成带有酚羟基的反式α，β-不饱和酮3f，最后，以碱为催化剂，与酸酐或酰氯反应生成酚羟基被保护的反式目标产物4f。 

5.权利要求4所述的制备方法，催化氢化反应所使用的催化剂为含Pt、Pd、Rh、Ru的贵金属催化剂，优选为10％Pd/C；与3，4-二羟基苯甲醛发生的缩合反应所使用的催化剂为弱酸和弱碱或氨基酸，优选为吡咯烷和醋酸；酚羟基的酰化反应所使用的催化剂为碱，优选为吡啶；合成wittig试剂所使用的碱液优选为Na₂CO₃水溶液。 

6.药物组合物，其含有权利要求1-3中任一项所述的化合物以及至少一种可药用载体。 

7.权利要求1-3所述化合物在制备神经保护剂药物中的用途。 

8.权利要求7所述的用途，其中所述神经保护药物为用于治疗阿兹海默病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、多发性硬化症、小脑萎缩症、不同类型脊髓小脑共济失调、脊髓性肌萎缩症、脑缺血、原发性侧索硬化的药物。